一种抗感染性疾病药物的启发式发现方法及其在治疗新型冠状病毒肺炎药物发现中的应用初探

目的建立一种抗感染性疾病药物的启发式发现方法(aCODE方法),以用于抗感染性疾病药物研发。方法选择美国食品药品监督管理局(FDA)批准药物数量≥40个的5种感染性疾病(艾滋病、流行性感冒、副黏液病毒感染、细菌性感染和百日咳),每种疾病设实验组和2个阴性对照组(A和B),实验组随机抽取(500次)M个FDA批准的适应证是该疾病的抗感染类药物为种子药物,阴性对照组A用所有FDA批准的适应证非当前疾病的抗感染类药物代替种子药物,阴性对照组B用所有适应证为抗非感染性疾病的药物代替种子药物。M从2取到20,输入种子药物的靶基因信息,计算种子药物集合的特征向量,通过药物特征向量的相似性搜索,对候选化合物进行预测。通过计算预测药物与FDA批准的抗该疾病药物阳性集合的交集大小并计算二者交集的显著性,验证aCODE方法的有效性。建立aCODE方法后,选取洛匹那韦、利巴韦林、利托那韦和磷酸氯喹4个药物作为治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的种子药物,对天然产物成分进行预测;以文献调研的已知具有抗冠状病毒活性的天然产物为验证集,计算预测结果的显著性。结果在5种感染性疾病中,随机抽取一定数量的种子药物作为输入,随着种子药物数量增多,实验组预测结果中阳性药物的比例增加,而2个阴性对照组的阳性率均显现基本持平或略有下降。aCODE方法应用于治疗COVID-19药物筛选时,能够有效预测得到具有潜在抗新型冠状病毒活性的药物(P=0.0046)。结论在aCODE方法中,种子药物越多,由这组种子药物计算得到的与疾病相关的基因模块特征越准确,预测结果中阳性药物的比例越高。该方法可能有助于COVID-19治疗药物的发现。