转化医学在协和:过去、现在与未来

转化医学是近10年来国际医学健康领域出现的新概念,它能够打破基础医学与药物研发、临床医学之间固有的屏障,建立起彼此的直接关联,缩短从实验室到病床应用的过程。本文重点介绍了北京协和医院转化医学研究的发展历史及今后的发展方向。建立了三个转化医学的切入点,即胰腺疾病、肺及呼吸系统疾病和代谢疾病。读者通过本文将了解到成熟的转化医学体系必将能引领我国未来医学发展之路朝着普惠化、规范化和预防性、预测性、个体化及参与性的方向前进。

转化医学本土路线图

以分子生物学为代表的基础医学的发展，导致了基础医学与临床医学之间形成了一条“死亡谷”。随着医学的发展，基础医学与临床医学之间的共同语言、沟通和交流却逐渐减少，对于最终产生的鸿沟，有人称之为“基础医学和临床医学之间的死亡谷”。

核医学正电子断层显像在肾肿瘤患者术前诊断中的作用

目的探讨PET在肾肿瘤术前诊断中作用。方法回顾性分析134例肾肿瘤患者PET图像。134例肾肿瘤术前评估患者中,32例行常规氟-18脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)PET或PET/CT显像(以下简称FDG-PET),51例行FDG-PET双时相显像,51例1周内分别行FDG-PET及碳-11乙酸盐(11C-acetate,AC)PET或PET/CT(以下简称AC-PET)双核素检查。收集其临床资料和影像检查结果。以病理结果为金标准。结果 FDG-PET对肾原发恶性肿瘤总的诊断准确率为48.5%,阳性预测值为96.3%,对透明细胞癌诊断准确率最低,为28.6%。对肾盂癌及其他恶性肿瘤诊断准确率为92.9%和75.0%。AC-PET对透明细胞癌诊断准确率93.5%。FDG-PET双时相显像60.0%阳性病灶标准摄取值(standard uptake value,SUV)升高,2例阴性病灶变为阳性。20例PET检查前其他检查发现肾外病灶的患者,检查后排除4例,并新发现6例患者肾外转移病灶。结论 FDG-PET检查对肾盂癌及其他恶性肿瘤诊断准确性高,对肾实质肿瘤诊断能力差,对肾肿瘤患者术前分期有帮助。AC-PET可弥补FDG-PET的不足。FDG-PET双时相显像不能从根本上解决FDG-PET对肾肿瘤诊断假阴性的问题。

变应原皮下注射免疫治疗致全身过敏反应的回顾性分析

目的回顾性分析变应原皮下注射免疫治疗(subcutaneous immunotherapy,SCIT)致全身过敏反应病例的临床特点,探讨中重度全身过敏反应的相关危险因素。方法本研究为单中心回顾性研究,收集2012—2022年间在北京协和医院变态反应科门诊发生SCIT相关速发型全身过敏反应的变应性鼻炎哮喘患者的病历资料,分析其人口学特征、临床诊断、SCIT所用变应原种类与浓度、SCIT致全身过敏反应的临床表现及治疗经过等信息,探索可能影响全身过敏反应严重程度的危险因素。结果2012—2022年间,北京协和医院变态反应科门诊共59例患者发生了72次SCIT致全身过敏反应,其中11例患者发生了多次全身过敏反应;患者诊断分别为变应性鼻炎者14例,哮喘者6例,变应性鼻炎合并哮喘者39例;根据世界过敏组织严重度分级,发生1级反应18次,2级反应46次,3级反应2次,4级反应6次,无致死事件;出现皮肤症状者占比72.2%,出现上下呼吸道症状者占比70.8%,循环系统受累者占比16.7%。轻症组(1级反应)患者皮下注射时的年龄显著低于中重症组(2~4级反应)[11(8,20)岁比24(9,35)岁,P=0.032]。结论在本研究所观察人群中,SCIT致全身过敏反应主要为轻中度,皮肤和呼吸道过敏症状是主要临床表现,年龄可能为影响全身反应严重程度的因素。

变应性鼻炎对SARS-CoV-2感染的影响调查

目的探讨患有变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是否会影响新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染的比率和严重程度。方法招募AR患者及无AR的对照者,进行单中心回顾性问卷调查。问卷内容包括受访者的基本人口学特征,是否有SARS-CoV-2感染,感染症状的严重程度评分,以及可能影响感染严重度的危险因素,完成问卷后进行统计分析。结果AR组SARS-CoV-2感染率为83.9%(162/193),对照组感染率为86.0%(166/193),两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。AR组的感染症状严重度总评分为10(7,14)分,与对照组[10(6,13)分]比较,差异无统计学意义(P>0.05)。AR患者感染SARS-CoV-2后的憋气、呕吐、腹泻症状要比对照组更严重。男性AR患者的SARS-CoV-2感染症状严重度总评分[8.0(5.8,11.0)分]低于女性AR患者[10.5(8.0,14.0)分],差异有统计学意义(P=0.002)。结论在本研究调查的SARS-CoV-2感染轻症群体中,AR患者与对照组的感染率及严重度均未见差异,但性别可能会影响AR患者感染症状的严重程度。

沙尘天气对柏树花粉变应性鼻炎患者症状用药情况的影响

目的探讨沙尘天气对柏树花粉变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)患者症状严重程度及用药情况的影响。方法招募柏树花粉AR患者81例,记录2019~2023年患者于柏树花粉授粉期间每日鼻结膜炎症状评分及药物评分,在国家环境监测站数据库、中央气象台官方网站及中国气象局气象数据中心网络数据库获取北京市受沙尘天气影响的日期及每日气象数据,应用多元线性回归分析研究沙尘天气对于AR日均症状评分和日均症状药物综合评分的影响。结果在控制柏树花粉浓度与气象因素影响的前提下,AR患者日均症状评分及日均症状药物综合评分均与是否“沙尘日”呈正相关。多元线性回归分析结果显示,日均症状评分:r=0.39,95%CI:0.057~0.724,P=0.022;日均症状药物综合评分:r=1.199,95%CI:0.420~1.977,P=0.003。另外,AR患者日均症状评分和日均症状药物综合评分与柏树花粉浓度也呈正相关,“log_(10)花粉数”每升高1,则日均症状评分升高0.338分,日均症状药物综合评分升高0.602分。结论沙尘天气作为一个独立危险因素对柏树花粉AR患者症状及用药情况产生影响。

5.0T全脑准连续动脉自旋标记MRI参数优化

目的探讨5.0T全脑准连续动脉自旋标记(pCASL)MRI参数优化。方法前瞻性招募9名健康成人,利用5.0T MR仪行单延迟pCASL扫描,设置3组标记梯度:A组,平均梯度(G_(avg))=1 mT/m,最大梯度(G_(max))与G_(avg)比值(G_(ratio))=10;B组,G_(avg)=0.6 mT/m,G_(ratio)=10;C组,G_(avg)=0.3 mT/m,G_(ratio)=9。比较3组标记效率及脑血流量(CBF);筛选最佳标记梯度组。结果标记血流平均速度为40 cm/s、B1+降低和B0偏移频率较大时,C组梯度场容纳度优于A、B组。C组梯度场下,标记动脉B1水平为54.19%~75.36%、平均64.71%;该组标记效率均≥85%平均B1水平(64.71%)下标记效率均≥90%。C组梯度场下pCASL采集的全脑灰质和几乎所有脑区的CBF明显高于A、B组(P均<0.05)。结论低G_(avg)及低G_(max)为5.0T全脑pCASL MRI最佳参数。

人工智能在胰腺囊性病变影像领域应用进展

胰腺囊性病变(PCL)的检出率逐年升高,人工智能(AI)技术在PCL影像检查工作流程中的应用研究取得了突破性进展,包括图像后处理、病灶检出、分割、鉴别和诊断。基于AI的图像后处理技术能够优化医学影像图像质量,AI辅助的病灶检出、分割、鉴别和诊断模型可显著提升医生工作效率。本文对目前AI在PCL影像领域的应用进展进行综述,并对今后的研究方向做出展望。

慢性疼痛合并认知障碍相关机制研究进展

慢性疼痛是指持续超过3个月的疼痛,常合并认知障碍。50%的慢性疼痛病人存在认知障碍现象,严重影响病人的生活质量。慢性疼痛合并认知障碍的机制可能包括以下方面:慢性疼痛挤占脑内“认知脑区资源”导致认知障碍的发生;慢性疼痛引发蓝斑-去甲肾上腺素能系统功能障碍导致认知行为异常;慢性疼痛引起脑内促炎细胞因子的过度产生与小胶质细胞促炎表型转变,通过中枢神经炎症反应引起认知障碍。然而,虽然有关慢性疼痛合并认知障碍的相关研究数目繁多,但相关研究者以及临床医师对此仍缺乏系统认识。目前,以慢性疼痛合并认知障碍的相关机制为依据的药物靶点开发已成为未来的研究热点,但仍缺乏对相关机制的总结。因此,本文旨在总结慢性疼痛合并认知障碍的相关机制,为相关研究者以及临床医师提供系统认识,也为未来开发相关治疗药物靶点、更新增强镇痛效果与改善认知能力的策略提供理论依据。

膜翅目毒素多重致敏诱发严重过敏反应一例

膜翅目毒素过敏患者在被膜翅目昆虫蜇刺后可能出现全身性反应,严重者甚至会导致虚脱、晕厥等危及生命症状。本文报道1例膜翅目毒素多重致敏引发的严重过敏反应,临床诊断和体外过敏原检测结果显示患者为胡蜂和火蚁毒素严重过敏反应。在临床实践中,对膜翅目毒素严重过敏反应患者的过敏原检测旨在明确致敏蛋白,为我国未来膜翅目毒素免疫治疗研究奠定基础。对于膜翅目过敏患者,日常户外防护至关重要,必要时可随身携带肾上腺素注射器。

GnRH-a对子宫内膜异位症腹膜纤溶相关因子tPA/PAI-1表达影响的研究

目的:探讨子宫内膜异位症(EM)腹膜组织纤溶相关因子表达水平及使用促性腺激素释放激素类似物(GnRH-a)后表达的变化。方法:应用免疫组织化学方法检测组织型纤溶酶原激活物(tPA)、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)-1、尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)在内异症和正常对照组腹膜组织中的表达。分析GnRH-a对各种纤溶相关因子表达的影响。结果:内异症腹膜组织中纤溶相关因子tPA、PAI-1、uPA表达均高于对照组腹膜组织的相应表达,差异有统计学意义(P<0.01)。应用GnRH-a的EM组tPA表达水平明显升高,且PAI-1表达水平降低,差异有统计学意义(P<0.05),GnRH-a应用对uPA表达无明显影响。结论:与正常腹膜相比内异症腹膜组织纤溶相关因子tPA、PAI-1、uPA表达水平发生变化,纤溶活性的变化可能是腹膜对损伤发生的反应。GnRH-a应用使tPA表达升高、PAI-1表达降低,发挥促进纤溶作用,从而抑制腹膜粘连形成。

80kVp管电压联合自动管电流调节腹主动脉及双下肢动脉CTA扫描图像质量的评价

目的通过比较80 k Vp与120 k Vp管电压下双下肢CT血管成像(CTA)扫描的辐射剂量、图像质量,评价低管电压下腹主动脉及下肢动脉CTA扫描的可行性。方法回顾性研究40例患者,随机分成两组,每组20人,分别使用80 k Vp或120 k Vp管电压进行腹主动脉及双下肢动脉CTA扫描,通过定性和定量评价轴位、三维重建图像,并进行Shapiro-Wilk Normal分布检验和独立样本t检验。通过测量腹主动脉、双侧髂总动脉、股总动脉、股浅动脉、腘动脉和胫腓干的CT值并计算对比噪声比(CNR),并评价图像质量。结果 80 k Vp管电压组的血管CT值在538 HU至605 HU,高于120 k Vp管电压组。两组之间的CNR和定性评价没有差异。80 k Vp管电压组的DLP为(203±22)m Gy·cm,120 k Vp管电压组为(780±85)m Gy·cm,有效剂量下降了74%。结论低管电压联合自动管电流调节技术进行腹主动脉及双下肢动脉CTA扫描时可以在降低辐射剂量的同时保证图像质量。

筋脉通含药血清对高糖培养施万细胞8-羟基脱氧鸟苷和活化的caspase-3表达的影响

目的探讨筋脉通含药血清对高糖培养施万细胞8-羟基脱氧鸟苷(8-hydoxydeoxyguanosine,8-OHdG)水平及活化的半胱氨酸天冬氨酸酶3(cysteine aspartase-3,caspase-3,)(17kDa)蛋白及mRNA表达的影响。方法将体外培养的施万细胞分为高糖组、筋脉通组(加入筋脉通含药血清)、维生素C组(加入维生素C含药血清)及正常对照组,采用酶联免疫吸附法检测施万细胞上清液中8-OHdG的分泌量,免疫荧光法检测活化的caspase-3(17kDa)蛋白表达,实时荧光定量PCR法检测活化的caspase-3(17kDa)mRNA的表达。结果与正常对照组比较,高糖培养施万细胞上清液中8-OHdG的分泌量及细胞内活化的caspase-3(17kDa)蛋白和mRNA表达均明显升高(P<0.01);与高糖组比较,筋脉通组细胞上清液中8-OHdG的分泌量及细胞内活化的caspase-3(17kDa)蛋白和mRNA表达明显降低(P<0.01)。结论筋脉通含药血清可改善高糖导致的施万细胞DNA氧化损伤和细胞凋亡,提示筋脉通可能改善糖尿病神经病变之氧化损伤及细胞凋亡。

局部枸橼酸抗凝与全身肝素抗凝在围术期重症患者持续静脉-静脉血液滤过中的比较研究

目的研究局部枸橼酸抗凝(RCA)与全身肝素抗凝在围术期重症患者持续静脉-静脉血液滤过(CVVH)中的效果及安全性。方法回顾性分析192例进行CVVH的围术期重症患者的资料,其中全身普通肝素抗凝CVVH组(以下简称肝素组)98例,RCA-CVVH组(以下简称RCA组)94例。比较两组患者在滤器寿命、血滤终止原因及内环境影响、肝功能影响及临床出血并发症等方面的差异。结果肝素组平均滤器寿命比RCA组明显要短[(21.60±8.76)小时vs(65.75±10.17)小时],而两组导致CVVH终止的原因中由滤器凝血导致CVVH被迫终止的分别为76.5%和9.2%,因治疗达到目标选择性终止CVVH的为8.4%和63.8%,因其他治疗需要终止CVVH的为5.1%和17.0%。内环境变化方面,两组患者在代谢性碱中毒、低钙血症、高钠血症、肝脏功能变化方面差异无显著性。枸橼酸中毒在RCA组发生率仅为2.13%,临床出血情况肝素组高于RCA组(15.3%vs 5.3%)。结论 RCA-CVVH对于出血风险高的围术期重症患者来说是一种安全、有效的肾脏替代治疗方式,特别是在延长滤器寿命方面具有优势,而在内环境、肝功能损害无明显差别,与肝素抗凝相比能减少出血并发症。

基于高波数拉曼光谱的口腔癌检测方法研究

目前口腔癌触诊检查依赖于医生经验,术中冰冻切片的检测方式为有创检测,准确性较低,为满足临床手术对口腔癌检测的实际需求,研究了基于高波数(2400~4000 cm-1)光纤激光拉曼光谱的口腔癌检测方法。研究光纤拉曼光谱实现口腔癌检测的原理,分析了主成分-线性判别分析(PCA-LDA)统计算法的可行性,搭建了便携口腔癌组织检测光纤拉曼系统,制备了口腔癌组织和正常组织病理切片,采集了口腔癌组织和正常组织的高波数拉曼光谱,利用PCA-LDA算法对光谱进行处理和分析。光谱分析结果表明,癌组织和正常组织的平均光谱在2780、2890、2936、3180、3285、3300、3650 cm-1有较大区别,利用PCA-LDA分析,对正常组织和口腔癌组织拉曼光谱进行降维分类,检测准确率为96.6%,与共聚焦显微拉曼光谱检测相比,提高了检测效率,较指纹拉曼光谱检测准确率提高约0.6%,研究表明高波数拉曼光谱结合统计学方法可以较好的区分正常组织和癌组织,有望成为一种高灵敏度,高时效性和高准确率的口腔癌检测方法,对术中口腔癌检测有重要意义。

白色脂肪细胞棕色化:肥胖症及其相关代谢性疾病治疗的新靶点

棕色脂肪组织(BAT)在维持体温恒定和调节能量代谢方面发挥着重要的生理作用。近年来研究发现,寒冷刺激可促进成人体内出现棕色样脂肪细胞,这种脂肪细胞的基因表达谱介于白色脂肪细胞和经典的棕色脂肪细胞之间,于是提出了"白色脂肪细胞棕色化"的概念,且认为过氧化物酶体增殖物激活受体γ、肌肉抑制素、成纤维细胞生长因子21、irisin等因子参与了这一过程。白色脂肪细胞棕色化后,能显著促进机体能量的消耗,改善机体糖脂代谢,因此,可能成为针对肥胖症及其相关代谢异常疾病治疗的新靶点。

STZ诱导的2型与1型糖尿病大鼠模型的对比研究

目的观察链脲佐菌素(STZ)诱导的2型与1型糖尿病大鼠模型的差异。方法雄性SD大鼠,高脂高糖饲养6周后按35mg/kg单次腹腔注射2%STZ溶液建立2型糖尿病(T2DM)模型,普通饲料饲养6周后按60mg/kg单次腹腔注射2%STZ溶液建立1型糖尿病(T1DM)模型,设立正常对照组。检测大鼠体重、血糖、糖化血红蛋白(Hb A1c)、血脂谱及氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)水平。结果与正常组比较,糖尿病组大鼠的血糖、血脂和ox-LDL水平显著升高(P<0.01);T1DM组体重显著下降(P<0.01),T2DM组体重差异无统计学意义(P>0.05)。T2DM组的体重、血脂谱及ox-LDL水平显著高于T1DM组(P<0.01),血糖差异无统计学意义(P>0.05)。结论高脂、高糖喂养基础上单次腹腔注射STZ可成功诱导2型糖尿病大鼠模型,其体重及血脂异常显著高于1型糖尿病模型,近似于人类2型糖尿病。

青蒿素衍生物对宫颈癌细胞血管形成相关分子表达和人脐静脉内皮细胞血管形成能力的影响

目的:探讨两种青蒿素衍生物(双氢青蒿素和青蒿琥酯)对宫颈癌细胞血管形成相关分子表达水平和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)血管形成能力的影响;方法:培养HeLa和Caski细胞,分别给予双氢青蒿素和青蒿琥酯处理。采用ELISA法分别于不同时间点测定上清液中血管内皮细胞生长因子(VEGF)和血小板反应素-1(TSP-1)浓度;72h后留取经双氢青蒿素处理的细胞,提取其总RNA进行RT-PCR,测定VEGF和TSP-1的mRNA水平。原代培养HUVEC,分别给予双氢青蒿素和青蒿琥酯处理,72h后MTT法检测HUVEC的增殖情况;将HUVEC与双氢青蒿素混匀后接种于管样结构形成模型,12h后观察管样结构形成情况。结果:双氢青蒿素和青蒿琥酯对VEGF和TSP-1浓度无影响;双氢青蒿素对宫颈癌细胞VEGF mRNA的表达无影响,但可促进TSP-1 mRNA的表达。两种青蒿素衍生物对HUVEC体外增殖能力均有抑制作用,且存在浓度和时间依赖性;双氢青蒿素对HUVEC管样结构形成能力有抑制作用。结论:青蒿素衍生物可能通过对血管内皮细胞的直接作用而发挥抗肿瘤血管形成效应。

颅脑创伤相关下丘脑—垂体功能损伤的临床特点及研究进展

颅脑创伤(TBI)是引起下丘脑-垂体功能异常的重要病因之一。TBI急性期比慢性期更容易出现下丘脑-垂体功能紊乱,其中垂体/性腺轴和生长激素轴受累最多,垂体后叶受损表现为中枢性尿崩症或抗利尿激素不适当分泌综合征。TBI康复期常见垂体前叶功能异常,较急性期有所减少,但对患者生活质量有显著影响。格拉斯哥昏迷评分(GCS)低、高体质量指数、缺氧、高龄、重症监护病房住院时长和昏迷时长、影像学可识别的急性脑损伤和颅内压增高为高危因素。儿童青少年处于生长发育的关键时期,这一阶段发生的TBI相关垂体功能异常可对患者的认知及行为造成深远影响。TBI相关下丘脑-垂体功能损伤的机制研究在组织学、蛋白质等层面有所进展,但临床尚无可应用的预测标志物。对于中重度(GCS≤8)及轻度(GCS> 13)但有临床症状、生活质量受到影响的患者,应重视垂体功能的评估,及时恰当进行靶腺激素替代,尤其水电解质紊乱或肾上腺皮质功能减退者。青少年应重视生长激素和性激素的替代治疗。

以SpO_2替代PaO_2评估急性呼吸窘迫综合征机械通气患者脱机指征的可行性分析

目的探讨以指脉搏氧饱和度(SpO_2)替代动脉血氧分压(PaO_2)即比较SpO_2/吸入氧浓度(FiO_2)×呼气末正压(PEEP)与氧合指数,用于急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)机械通气患者脱机时机评估的可行性。方法回顾性分析2013年7月—2014年7月北京协和医院急诊科抢救室与重症监护病房收治的ARDS机械通气患者110例,均记录呼吸机设置参数与其对应的血气分析结果,依据入院后30 d内患者是否成功脱机分为脱机成功组及脱机失败组。绘制SpO_2/FiO_2×PEEP变化趋势点线图及相关受试者工作特征(ROC)曲线,分析SpO_2/FiO_2×PEEP对于ARDS机械通气患者脱机时机的预测价值。结果入院30 d,成功脱机46例,脱机失败64例,两组SpO_2/FiO_2×PEEP与PaO_2/FiO_2×PEEP的变化趋势有一致性。SpO_2/FiO_2×PEEP与成功脱机相关的ROC曲线下面积为0.829,最佳截断值为241.548,95%CI:0.774,0.884;氧合指数与成功脱机相关的ROC曲线下面积为0.817,最佳截断值为214.65,95%CI:0.760,0.875,且P<0.01。结论 SpO_2/FiO_2×PEEP可用于循环功能较为稳定的ARDS机械通气患者脱机时机的判断。