新型吡咯并三嗪酮类PARP-1抑制剂的设计、合成及生物活性

分别以5-溴-2-氟苯甲腈(1a)和3-溴苯甲腈(1b)为原料,经Sonogashira偶联,脱三甲基硅基保护基,三分子偶联及水解等5步反应制得中间体2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢吡咯[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)甲基]苯甲酸(6a)和3-[(4-氧代-3,4-二氢吡咯[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)甲基]苯甲酸(6b)。环烷基甲酸经酰氯化,缩合和脱Boc保护基3步反应制得环烷基哌嗪-1-基甲酮(7a^7c)。6a与NCS(1 eq.)反应制得5-[(6-氯-4氧代-3,4二氢吡咯[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)甲基]-2氟-苯甲酸(6c);6a与NCS(2 eq.)反应制得5-[(6,7-二氯-4氧代-3,4二氢吡咯[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)甲基]-2氟-苯甲酸(6d)。6a^6d,6a^6c分别与7a^7c和1-(2-嘧啶基)哌嗪在TBTU(缩合剂),DIPEA(碱)的作用下合成了13个新型吡咯并三嗪酮类PARP-1抑制剂(8a^8m),其结构经~1H NMR和MS(ESI)表征。采用Alarm blue法研究了8a^8m对肿瘤细胞MDA-MB-436的抑制活性(IC50)。结果表明:8f,8g,8i和8j对MDA-MB-436有较强的抑制活性(IC50=30.5~69.3 nmol·L^(-1))。

新型2-硫代喹唑啉二酮类PARP-1抑制剂的合成及其生物活性

分别以苯胺(衍生物)与苯甲醛(衍生物)为起始原料,合成关键中间体5-(6-氟-4-氧代-2-硫-3,4-二氢-2H-喹唑啉基-1-甲基)苯甲酸(6a)、 2-氟-5-(6-氟-4-氧代-2-硫-3,4-二氢-2H-喹唑啉-1-基甲基)苯甲酸(6b)和2-氟-5-{[4-氧代-2-硫代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]甲基]}苯甲酸(6c);再经多步反应合成了14个含喹唑啉二酮骨架的PARP-1抑制剂(8a～8n),其结构经~1H NMR和MS(ESI)表征。体外活性测试结果显示:化合物1-{3-[4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-6-氟-2-硫代-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮(8g)和1-{3-[4-(环己烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-6-氟-2-硫代-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮(8h)对人乳腺癌细胞MDA-MB-436的抑制活性最强,IC_(50)分别为64.3 nmol·L^(-1)和86.4 nmol·L^(-1),与阳性对照药奥拉帕尼的抑制活性处于同一数量级(IC_(50)=48.3 nmol·L^(-1))。