SIRT1调节昼夜节律的研究进展

昼夜节律有一套精密的分子调控机制,形成约24 h的周期,乙酰化和去乙酰化调节对此周期至关重要。昼夜节律运动输出周期故障是调控昼夜节律的乙酰化酶,它可以乙酰化脑和肌肉组织芳香烃受体核转运蛋白的类似蛋白1(BMAL1)和组蛋白H3激活基因表达。而沉默信息调节因子1(SIRT1)为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的去乙酰化酶,它可以去乙酰化BMAL1和组蛋白H3。目前,昼夜节律调控的去乙酰化过程相较乙酰化过程研究较少。未来,应深入探讨SIRT1在昼夜节律导致的衰老性疾病中的作用。

胰岛β细胞去分化转分化的研究进展

糖尿病的发生发展存在胰岛β细胞功能丧失,胰岛β细胞去分化在此过程中扮演了十分重要的角色。胰岛β细胞特异性转录因子的表达和信号通路维持正常状态对其胰岛素合成和分泌功能至关重要,在炎症或应激反应下,这些转录因子和信号通路发生改变,会诱导胰岛β细胞去分化,推进糖尿病的病程。因此,如何逆转胰岛β细胞去分化是治疗糖尿病的关键。基因重编程技术可调控细胞的定向分化,在其他细胞中,通过增加胰岛β细胞特异性转录因子的表达和改变特定信号通路,可以诱导胰岛β细胞转分化的发生,从而为补充胰岛β细胞功能,治疗糖尿病提供新思路。

生长分化因子15:减重治疗的新靶点

肥胖是诱发糖尿病(diabetes mellitus,DM)、高血压等疾病的独立危险因素,是导致早衰甚至死亡的重要原因[1]。而体重减轻5%~10%可显著改善健康问题,减轻15%以上可明显延缓2型DM(type 2 DM,T2DM)等疾病的发生、发展[2]。然而,无论是生活方式干预、药物治疗还是代谢手术,都存在依从性差、耗时长以及易反弹等局限。因此,需寻找更有效的减重靶点。2006年,Baek等[3]首次观察到生长分化因子(growth differentiation factor 15,GDF15)对小鼠体重的影响。

新型冠状病毒疫苗诱发甲状腺疾病:挑战与应对

2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019,COVID-19)是由非分段单链核糖核酸β冠状病毒,即新型冠状病毒(新冠)感染所致的传染病[1]。随着病毒的扩散和蔓延,成为第二次世界大战后各国面临的最严重危机,亦是1918年西班牙大流感以来最致命、传播速度最快的传染性疾病[2]。COVID-19不仅导致呼吸系统结构和功能失常,也对包括甲状腺在内的全身诸多器官构成明显威胁[3]。

生酮饮食诱导db/db小鼠肝脏脂肪沉积

目的:研究生酮饮食(ketogenic diet,KD)对db/db小鼠肝脏脂质沉积的影响及其机制,探讨KD治疗db/db小鼠的安全性。方法:选用8周龄db/db雄性小鼠20只作为肥胖2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)动物模型,适应性喂养3周后,最终18只纳入研究,随机数字表法分为正常喂养(ND)组、KD组、75%热量限制(calorie restriction,CR)组,每组6只。另将8周龄C57BL/6雄性小鼠6只作为正常对照(C)组,以标准饲料喂养。C组、ND组自由进食标准饲料,KD组自由进食生酮饲料,CR组作为阳性对照组,每日摄入ND组75%的标准饲料。干预4周后,由于实验过程中KD组及CR组分别有2只及1只小鼠不明原因死亡,按随机数字表法每组纳入3只小鼠进行统计分析。检测各组小鼠空腹甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)及低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平;观察小鼠肝脏形态和结构及肝脏组织中脂滴大小和数量;定量聚合酶链反应(quantitative polymerase chain reaction,qPCR)法检测肝脏组织固醇调节元件结合蛋白1C(sterol regulatory elementbinding protein 1C,SREBP1C)、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(stearoyl-CoA desaturase 1,SCD1)、酰基辅酶A氧化酶1(acyl-CoA oxidase 1,ACOX1)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptorα,PPARα)、白细胞分化抗原36(cluster of differentiation 36,CD36)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、基质金属蛋白酶13(matrix metalloproteinase 13,MMP13)、组织金属蛋白酶抑制物1(tissue inhibitor of metalloproteinase 1,TIMP1)、Ⅲ型胶原a1(typeⅢcollagen a1,Col3a1)及Ⅰ型胶原a1(typeⅠcollagen a1,Col1a1)等相关因子的表达;免疫组化及蛋白质印迹法检测肝脏组织中CD36的表达水平。结果:与ND组相比,KD组小鼠TG、TC及LDL-C水平无明显改善,CR组小鼠TG水平显著降低(P<0.05)。KD组较ND及CR组肝脏空泡变性增加,脂质沉积增多。qPCR结果显示,与ND组相比,KD组PPARα、ACOX1等脂质分解代谢基因差异无统计学意义;CD36表达明显升高(P<0.05);IL-1β、TNF-α等炎症因子表达明显升高(P<0.05);MMP13表达显著下降(P<0.05),其余肝纤维化相关基因表达无明显变化。与ND组相比,KD组CD36蛋白表达水平显著增加(P<0.05)。结论:KD诱导db/db小鼠肝脏脂质沉积,加重肝脏炎症水平。因此,在使用KD治疗肥胖及肥胖相关疾病时,要密切关注肝功能的变化,优化KD方案,预防其不良反应。

传统及新型调脂药物在非酒精性脂肪性肝病治疗中的价值

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是目前最常见的肝脏疾病,其疾病谱包括非酒精性肝脂肪变(non-alcoholic hepatic steatosis,NAS)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化和肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)[1]。

极低热量饮食与2型糖尿病缓解:从研究到指南

极低热量饮食用于治疗肥胖以及肥胖的2型糖尿病已经有50余年的历史。随着极低热量饮食方案的不断改善,以及其治疗肥胖的2型糖尿病有效性和安全性的临床证据积累,尤其是近年其在缓解2型糖尿病方面的出色表现,目前,国内外相关专家共识陆续推荐极低热量饮食可作为缓解2型糖尿病的初始治疗手段。该文将结合本课题组前期研究,就该饮食模式的发展历史、临床证据,以及共识推荐进行详细阐释。

限食疗法与代谢性疾病慢性炎症状态

限食疗法是延缓肥胖、2型糖尿病、高血压、非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病发生与进展的有效措施。慢性炎症状态在代谢性疾病中扮演重要角色。限食疗法可以通过激活AMP活化蛋白激酶/过氧化物酶体增殖物激活受体γ等途径调节免疫细胞的表达,改善慢性炎症状态。限食疗法在改善慢性炎症状态的同时并未减弱免疫系统对急性感染的应答能力。目前限食调节慢性炎症的具体机制尚未明确,且不同研究中的限食方案也存在差异。未来还应规范限食疗法的具体方案,并进一步探究限食调节免疫的机制,使其更好地应用于临床。

Sirtuins家族蛋白及其在糖脂代谢中的作用

热量限制可有效改善糖脂代谢紊乱,此过程被激活的Sirtuins家族蛋白是影响糖脂代谢的重要分子。Sirtuins家族蛋白是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的去乙酰化酶,普遍存在于各种细胞中,广泛参与了糖类和脂类的代谢,通过影响AMP活化的蛋白激酶、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α、叉头蛋白转录因子O1等蛋白的表达和活性影响糖脂类代谢,维持体内的代谢平衡。因此,通过增加Sirtuins家族蛋白的表达,可以改善糖脂代谢紊乱,降低患衰老性疾病的风险。

表观遗传修饰:糖尿病防治新靶点

糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病,其发病原因为胰岛素的绝对或相对不足,与遗传和环境因素密切相关。胰岛素已被发现100周年,而在这百年历程中,糖尿病的患病率逐年增加。虽然人类基因组图谱现已发布20周年,但仍无法解释糖尿病的爆发式增长。后基因组时代的研究提示,表观遗传修饰对本病的发生、发展起至关重要的作用,为环境因素作为糖尿病高发的关键要素提供了证据[1]。

维生素D缺乏对女性生殖健康的影响

维生素D是一种脂溶性维生素,主要参与人体钙、磷的调节以及骨代谢。近年来,维生素D与内分泌系统之间的关系日益受到关注,尤其在女性生殖健康方面。维生素D缺乏可导致诸多不良妊娠结局,并增加多囊卵巢综合征及子宫内膜异位症的发生风险。在妊娠妇女中,维生素D缺乏亦可能增加妊娠期糖尿病及子痫前期的发生风险。妊娠期补充维生素D可降低不良妊娠结局的发生风险,预防子痫前期,并有望改善妊娠期糖尿病的病情。维生素D与多种女性生殖系统疾病密切相关,在调节女性生殖健康方面发挥重要作用。

不同人群甲状腺结节的诊疗特点

甲状腺结节是临床最常见的内分泌疾病之一。近年来,甲状腺疾病的发病率和患病率均呈上升趋势,尤以甲状腺乳头状癌最为显著。截至2013年,美国甲状腺癌发病率较30年前增加了2倍,平均每年增加3%[1]。与此同时,与1990年相比,我国甲状腺结节发病率上升182%[2]。面对“海啸”般增长的甲状腺结节,国内各级医疗水平参差不齐,临床医师如果不能准确把握疾病的诊疗要点,可能导致治疗过度或不足。因此,规范诊疗流程,识别可能的甲状腺癌,兼顾特殊人群发病特点是临床医师工作的重点和不懈的追求。本文在梳理甲状腺结节规范诊治流程的基础上,总结分析不同人群甲状腺结节诊治异同点,以期为临床医师评估病情,制定个性化方案提供指导。

生长分化因子15:调节脂肪组织能量代谢的新激素

随着物质生活水平的提升,在短短数十年间,全球肥胖人数已超过6.71亿[1]。而肥胖的发生、发展将伴随着阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、糖尿病、高血压、心脏病等慢性疾病的风险增加[2]。在蔓延全球的新型冠状病毒肺炎疫情中,肥胖患者的死亡率远高于标准体重者[3]。但现行治疗肥胖的手段皆存在种种弊端,减重后反弹更是棘手的难题。近年来,生长分化因子15(growth differentiation factor15,GDF15)在脂肪组织代谢方面的作用逐渐为人们所认知,通过调控脂肪的能量代谢活性、刺激迷走神经传导而减缓胃蠕动以及管控中央杏仁核抑制食欲,从而减轻体重[4-5]。

替妥木单抗:Graves眼病的新希望

Graves眼病又称甲状腺相关性眼病,是一种自身免疫性疾病,主要见于Graves病(Graves disease,GD)患者,少数属于桥本甲状腺炎并发症。临床表现为眼睛干涩、眼睑萎缩或肿胀、结膜充血或水肿,有异物感、眼球疼痛,以及突眼、复视、重影,视力下降等。流行病学调查数据显示近50%GD患者合并Graves眼病,每年每10000人中约有2例新增Graves眼病患者,其中严重浸润性突眼者占2%~5%,女性患病率高于男性,40~60岁患病率最高[1-2]。

儿童亚临床甲状腺功能减退的诊治:困惑与共识

亚临床甲状腺功能减退(甲减)(subclinical hypothyroidism,SCH)是指基于实验室检查,以血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平高于参考范围上限,而游离甲状腺素(free thyroxine,FT_(4))水平正常为特征的一类疾病[1-3]。成年人中SCH较为常见,是否需要治疗取决于TSH值、有无甲减症状以及心血管疾病患病风险。前瞻性研究显示,平均随访31.7个月后,40%TSH为10~14.9 m U/L和85%TSH为15~19.9 m U/L的患者发展成临床甲减[2]。

新型冠状病毒感染:甲状腺疾病的新挑战

冠状病毒病2019(coronavirus disease 2019,COVID-19)是由新型β冠状病毒(新冠)感染所致的传染病,是自1918年以来传播最快、最致命的流行病,已夺走6621521人的生命^([1]),给人类的健康与公共卫生安全带来巨大的威胁。COVID-19影响全身各器官、系统,包括内分泌系统,引起短期或长期的不良后果^([2-3])。新冠通过其受体血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)进入宿主细胞,许多内分泌器官包括垂体、胰腺、肾上腺、睾丸等均表达ACE2。

影响抗甲状腺药物治疗Graves病预后因素的研究

目的探究抗甲状腺药物(ATD)治疗初发Graves病停药后复发的危险因素。方法本前瞻性研究纳入2012年至2018年南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科以ATD治疗的初发Graves病患者285例。121例患者ATD治疗达到标准后停药并完成2年随访,按是否复发分为复发与缓解组,比较2组一般资料、临床表现、基线和停药时血清学指标与甲状腺彩超。Cox回归分析上述因素与Graves病复发相关性。结果65例患者停药后2年内复发。其中,早期复发患者存在Graves病遗传史和较高基线促甲状腺激素受体抗体(TRAb)水平特征。Graves病家族史、基线时高游离三碘甲状腺原氨酸(FT3,≥18.1 pmol/L)、游离甲状腺素(FT4,≥49.8 pmol/L)和TRAb(≥16.1 mIU/mL)水平、较大甲状腺肿(Ⅱ~Ⅲ度)和甲状腺体积(≥28.6 cm^(3))、高甲状腺上动脉血流峰速(STA-PV,≥0.6 m/s)及停药时较高的TRAb水平(≥0.8 mIU/mL)与Graves病复发显著相关。基线时25-羟维生素D(≥14.7 ng/mL)和停药时促甲状腺激素(TSH)水平(≥1.4μIU/mL)较高可降低复发风险。结论Graves病家族史,治疗前重度Graves病临床表现、甲状腺血清学指标以及影像学特征均增加Graves病复发风险。有上述危险因素的初发患者,需合理选择治疗方案。停ATD时,建议将TRAb维持在正常偏低水平,TSH控制在1.4μIU/mL至正常范围上限,以降低Graves病复发率。

免疫检查点抑制剂诱发甲状腺功能紊乱的研究进展

随着免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在肿瘤领域的广泛应用,其诱发的免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs)愈发多见。甲状腺功能紊乱在ICIs治疗过程中最为常见,包括甲状腺毒症和甲状腺功能减退,但常因其症状轻微且缺乏特异性易被漏诊或误诊。掌握ICIs相关甲状腺功能紊乱的发病特点和诊断治疗要点,有助于临床医师对肿瘤免疫治疗相关的常见内分泌不良反应及时识别和处理。

欧洲男科学会《Klinefelter综合征指南(2021)》解读与思考

Klinefelter综合征是最常见的男性性染色体异常性疾病之一,但其病因尚不明确,临床表现多样,诊断率低,且治疗方案具体细则仍存争议。欧洲男科学会于2021年发布了首个《Klinefelter综合征指南》,回顾了Klinefelter综合征的新近研究成果,对其病因、流行病学、筛查及治疗等进行了详细阐述。该指南共有47条推荐条款,涵盖了不同年龄阶段Klinefelter综合征的临床表现、随访项目、筛查及治疗方案的选择,为Klinefelter综合征的规范诊治提供了切实可行的建议。

生酮饮食与代谢综合征:进展与展望

代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是一种代谢紊乱性疾病,包括腹型肥胖、高血糖、血脂异常、高血压等,它反映了糖尿病、心血管疾病和其他病理状态的易感性。近年来,生酮饮食(ketogenic diet,KD)作为自然疗法之一,被证明有减重、降糖、调脂、改善胰岛素抵抗等作用,因而在代谢性疾病中的应用备受关注。越来越多的研究证据直接或间接地表明,KD或是MS的一种有效治疗方法。而如何安全有效实施KD及探索其治疗MS的生物化学机制将是今后临床研究的重点。