雷帕霉素药理作用的研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)能感受外界各种信号(如缺氧、应激、营养素等),调节机体代谢(包括细胞的生长、存活等),影响生物功能。该文综述了mTOR抑制药雷帕霉素在癌症、代谢、寿命等方面的药理作用,为其临床应用提供参考。

雷帕霉素对铁蓄积高转换骨质疏松小鼠骨生成的影响

目的 研究雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂雷帕霉素(rapamycin, Rapa)对铁蓄积高转换骨质疏松骨生成的影响。方法 将16只8周龄野生(wide type, Wt)雌性小鼠和48只8周龄铁调素敲除(△Hep)转基因雌性小鼠予以卵巢切除(OVX),分为四组(Wt+OVX组、△Hep+OVX组、△Hep+OVX+羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose, CMC)组和△Hep+OVX+Rapa组)。Rapa为腹腔注射,3mg/(kg·d),持续2个月。CMC为Rapa溶剂,注射剂量及持续时间同Rapa。末次注射结束后4组小鼠处死取血清和骨组织标本。用股骨微型计算机断层扫描(micro computed tomography, micro-CT)检测股骨骨量及骨密度(bone mineral density, BMD)等参数,扫描电镜、HE染色检测骨量及骨小梁结构,生物力学实验检测股骨弯曲弹性模量、弯曲能量、最大弯曲应力、弯曲刚性系数,血清成骨指标如碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、Ⅰ型前胶原N端前肽(procollagenⅠN-terminal propeptide, P1NP)、骨钙素(osteocalcin, OCN)等采用ELISA检测,成骨基因如Runt相关转录因子2(runt-related transcription factor 2,Runx2)、成骨相关转录因子SP7(transcription factor SP7,SP7)、ALP等表达采用RT-PCR检测。结果 股骨micro-CT显示,与Wt+OVX组相比,△Hep+OVX组和△Hep+OVX+CMC组BMD、骨体积分数(bone volume to total volume, BV/TV)、骨小梁数量(trabecular number, TB.N)、骨小梁厚度(trabecular thickness, TB.Th)、连接密度(connection density, ConnD)明显减少,骨小梁分离度(trabecular separation, TB.Sp)、结构模型指数(structure model index, SMI)明显增加;而△Hep+OVX+Rapa组较△Hep+OVX组和△Hep+OVX+CMC组BMD、BV/TV、TB.N、TB.Th、ConnD增加,TB.Sp、SMI减少(P<0.05)。股骨电镜、胫骨HE染色显示,与Wt+OVX组相比,△Hep+OVX组和△Hep+OVX+CMC组骨量及骨小梁明显减少,使用雷帕霉素后骨量及骨小梁明显改善(P<0.05)。生物力学显示,与Wt+OVX组相比,△Hep+OVX组和△Hep+OVX+CMC组弯曲弹性模量、弯曲能量、最大弯曲应力、弯曲刚性系数明显降低,注射雷帕霉素后明显恢复(P<0.05)。与Wt+OVX组相比,△Hep+OVX组和△Hep+OVX+CMC组血清成骨指标(ALP、P1NP、OCN)、骨组织成骨基因(Runx2、SP7、ALP)表达明显减少,雷帕霉素干预后明显增加(P<0.05)。结论 雷帕霉素可以提高铁蓄积高转换骨质疏松小鼠的骨量及成骨活性,具有改善骨生成作用。

铁稳态对mTOR信号通路的影响

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种进化保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,它在生长、代谢和疾病中广泛存在,可以对各种内外在信号(如能量、营养等)做出反应,对这些刺激的严密调节直接引起细胞代谢和生长的改变。近年来,随着铁蓄积相关的代谢性疾病不断增多,其机制研究不断深入,铁稳态和mTOR信号通路之间的关系亦成为新的研究热点。本文就铁稳态对mTOR信号通路的影响进行综述,旨在为铁蓄积相关的代谢性疾病(如铁蓄积骨质疏松症等)治疗提供作用靶点。