药物相互作用临床研究方法及进展

本文主要从CYP450酶介导的药物相互作用(drug-drug interactions,DDI)、转运体蛋白介导的DDI、临床合并用药中遇到的DDI以及通过计算机模型预测体内DDI这几个方面对药物相互作用进行探讨和总结。通过查阅药物相互作用相关文献、指南及相关的临床试验研究,以具体案例分析的方式,详细描述了药物相互作用的分类、临床研究设计方法及进展。总结了临床研究中采取的剂量调整、额外的治疗监测、联用禁忌或者其他降低危险的措施,为临床研究设计提供参考依据。

GC/TOF-MS代谢组学技术研究雷公藤甲素在大鼠体内的急性毒性

采用GC/TOF-MS代谢组学技术研究雷公藤甲素对大鼠尿液中内源性小分子化合物的影响和毒性作用机制,寻找与毒性相关标志物,为雷公藤类药物临床毒性的早期预防和诊断提供依据。SD大鼠随机分为4组,分别为雷公藤甲素高(2.4 mg/kg)、中(1.2 mg/kg)、低(0.6 mg/kg)剂量组及空白对照组。单次灌胃给药后,收集第0、1、3和7天的尿液,GC/TOF-MS进行分析,对尿液中内源性小分子化合物进行鉴定并获取半定量数据,经过主成分分析发现:不同剂量给药和不同时间取样尿液中内源性小分子代谢谱有明显差异,可被清晰区分并呈明显的动态变化轨迹。代谢组学数据分析结果与常规血液生化和组织病理学检查结果基本吻合。研究结果发现,给药引起尿液中的苹果酸、枸橼酸、牛磺酸、谷氨酸、苏氨酸及软脂酸等发生明显改变,提示与雷公藤甲素毒性相关,为潜在的毒性标志物。本研究结果表明,通过测定尿液中小分子代谢物可反映雷公藤甲素对大鼠的毒性,代谢组学技术可以作为药物毒性评价方法。代谢通路分析结果提示,雷公藤甲素对肝脏的毒性机制可能与大鼠肝脏线粒体受损、影响三羧酸循环、氨基酸代谢及脂质代谢有关。

雷公藤甲素在Beagle犬体内毒代动力学研究

目的:探索性研究雷公藤甲素在犬体内的毒代动力学特征,并观察其毒性反应,为雷公藤甲素毒性机制的深入研究提供研究数据。方法:25只Beagle犬随机分为5组,分别为灌胃给药A组(高剂量,0.1mg/kg)、B组(中剂量,0.08mg/kg)、C组(低剂量,0.05mg/kg),静脉给药D组(0.08mg/kg)和空白对照组E组,连续给药14d,于给药第1、7和14天采集血样或组织样本供毒代动力学研究及毒性检查(血常规、血生化、病理切片);14d给药过程中进行临床症状观察。结果:雷公藤甲素给药后第1天和第14天,静注和口服药代参数均有所变化,静注AUC0-∞从145.86增加到276.24ng·h·mL-1,CL从548.45降到301.89mL·h-1·kg-1;口服高剂量AUC0-∞从151.54增加到289.98ng·h·mL-1,Cmax从44.49增加到75.26ng/mL;口服中剂量AUC0-∞从37.78增加到61.65ng·h·mL-1,Cmax从44.49增加到75.26ng/mL;口服低剂量AUC0-∞从67.92增加到143.98ng·h·mL-1,Cmax从24.05增加到38.07ng/mL。MRT、T1/2延长。毒性观察结果显示,毒性呈剂量和时间相关性,均出现不同程度的胃肠道反应,肝功能受损,白细胞降低等。结论:本文探索性研究了雷公藤甲素在犬体内的毒代动力学的性质,提示胃肠道和肝脏可能是两个主要的毒性靶器官,同时研究发现给药途径对雷公藤甲素的安全性有较大影响。