β-arrestin在神经精神疾病中的作用及偏向型配基的应用前景

β-arrestin参与调节大量生理和病理进程,例如心血管和胃肠道系统疾病、肾脏和肺功能异常、炎症和代谢紊乱、骨矿物质稳态维持、生殖和中枢神经系统疾病等。随着对β-arrestin介导的信号通路不断深入地了解,G蛋白耦联受体(G protein-coupled receptors,GPCR)偏爱性信号转导为研发更加高效、安全的高选择性药物提供了全新的思路。近年来G蛋白偏向型或β-arrestin偏向型配体不断涌现,尤其β-arrestin偏向型配体在治疗神经精神疾病中显示出巨大的应用前景。

埃他卡林促进成年小鼠神经再生及其抗抑郁作用的研究

成年神经再生参与多种高级脑功能和抑郁症等神经精神疾病的病理过程，因此，调节成年神经再生可为治疗中枢神经系统疾病提供新的策略。近年来研究表明ATP敏感性钾通道（ATP-sensitive potassium channels，K—ATP通道）与多种中枢神经系统疾病的发生、

ATP13A2基因缺失加重MPTP／p诱导的多巴胺能神经元损伤

帕金森病（Parkinson＇s disease，PD）是全球第二大神经退行性疾病，致病机制包括环境因素与遗传因素两大方面，其中近10％的PD病例为特定基因缺陷所导致的遗传性PD。ATP13A2（即PARK9）基因突变会引发Kufor-Rakeb综合征（KRS），KRS是一种具有明显特殊临床特征的早发性帕金森病，主要临床表现为青少年期发病、运动障碍和肌强直症状。

miR-7促进A53T转基因小鼠SVZ区成年神经再生的机制研究

帕金森病（Parkinson＇s disease，PD）是一种严重危害人类健康的神经退行性疾病，其主要的病理学特征是黑质致密区（SNc）多巴胺能（DA）神经元的进行性丢失和α-突触核蛋白（α—synuclein）异常聚集和沉积形成的Lewy小体。

α-氨基苄基磷酸酯类化合物对氧化型低密度脂蛋白或高糖损伤的离体血管内皮细胞的保护作用

目的研究α-氨基苄基膦酸酯类化合物哌芳安他和定哌安他对氧化型低密度脂蛋白或高糖诱导离体人脐静脉内皮细胞损伤的保护作用,并对其可能机制进行研究。方法建立氧化型低密度脂蛋白或高糖诱导的离体人脐静脉内皮细胞损伤模型,通过检测细胞活力变化评价哌芳安他、定哌安他对内皮细胞的保护作用;采用荧光法一氧化氮检测试剂盒检测细胞上清一氧化氮浓度;采用实时定量PCR方法检测细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)及单核细胞趋化因子-1(MCP-1)的mRNA表达水平。结果与正常对照组相比,氧化低密度脂蛋白或高糖处理组细胞活力降低(P<0.05),细胞上清一氧化氮浓度降低(P<0.01),内皮细胞内ICAM-1、VCAM-1和MCP-1的mRNA表达显著上调(P<0.05),或呈上调趋势;与模型组相比,哌芳安他(100和300μmol/L)、定哌安他(10和100μmol/L)处理组细胞活力升高(P<0.05),表现出一定的浓度依赖性,哌芳安他(300μmol/L)及定哌安他(100μmol/L)作用最显著。此外,与模型组相比,哌芳安他(300μmol/L)、定哌安他(100μmol/L)处理组细胞上清一氧化氮浓度升高(P<0.05),内皮细胞内VCAM-1和MCP-1 mRNA表达明显下调(P<0.05),ICAM-1 mRNA表达呈下调的趋势。结论α-氨基苄基磷酸酯类化合物哌芳安他和定哌安他对氧化型低密度脂蛋白或高糖诱导的血管内皮损伤具有保护作用,其机制可能与增加内皮细胞一氧化氮释放及降低细胞黏附分子、趋化因子的表达相关。

银杏双黄酮介导AMPK/COX-2通路对黑色素瘤细胞凋亡的影响

目的:基于单磷酸腺苷活化蛋白激酶/环氧合酶-2(AMPK/COX-2)通路探究银杏双黄酮(GBB)对黑色素瘤细胞发生凋亡的影响。方法:体外培养人黑色素瘤细胞株A875,用不同浓度(50μmol/L、100μmol/L、200μmol/L)GBB、10μmol/LAMPK抑制剂Compound C、200μmol/L GBB+10μmol/L Compound C作用于A875细胞24 h。采用倒置显微镜观察细胞形态,Annexin V-FITC/PI双染色法检测GBB对A875细胞凋亡的影响,Western blotting法检测磷酸化乙酰辅酶A羧化酶(p-ACC)、磷酸化AMPK(p-AMPK)及COX-2蛋白表达。结果:随着GBB浓度的增加,细胞凋亡率升高(P<0.05),细胞形态回缩变小、变圆、变亮,细胞间接触消失,部分细胞脱落裂解为碎片状,悬浮细胞增多,折光性减弱,呈现典型的细胞凋亡形态。GBB可提高p-ACC、p-AMPK蛋白表达,降低COX-2蛋白表达(均P<0.05);Compound C逆转了GBB对p-ACC、p-AMPK蛋白表达的促进作用及对COX-2蛋白表达的抑制作用(均P<0.05)。结论:GBB可诱导人黑色素瘤A875细胞凋亡,且呈剂量依赖性,此过程可能是通过介导AMPK/COX-2通路实现的。

Kir6.2构成的ATP敏感性钾通道在苯环己哌啶诱导的精神分裂症阴性症状中的作用(英文)

目的:ATP敏感性钾(K-ATP)通道对多巴胺和谷氨酸能传导具有重要的调节作用,而多巴胺和谷氨酸能传导之间相互作用是精神分裂症病理机制的重要神经化学基础。因此,我们应用Kir6.2(主要表达在神经元的K-ATP亚基)敲除小鼠,通过苯环己哌啶诱导强迫游泳不动时间的延长,模拟精神分裂症的阴性症状,从而研究K-ATP通道在其中的作用。方法:连续注射14d苯环己哌啶(10 mg.kg-1,i.p.)后,通过观察强迫游泳实验中小鼠不动时间的长短,评价Kir6.2敲除对精神分裂症阴性症状中抑郁样表现的影响;应用高效液相色谱联合电化学检测法观察纹状体多巴胺及其代谢产物、多巴胺更新率的改变;应用溴脱氧尿嘧啶核苷插入法观察海马齿状回颗粒下区神经干细胞增殖的改变;应用Western blot技术观察磷酸化Akt水平的变化。结果:Kir6.2敲除取消了苯环己哌啶引起的强迫游泳不动时间的延长。不仅如此,Kir6.2敲除还抑制了苯环己哌啶诱导的纹状体多巴胺更新率的增加、海马齿状回颗粒下区神经干细胞增殖的减弱,以及磷酸化Akt水平升高。结论:Kir6.2组成的K-ATP通道参与了苯环己哌啶诱导的精神分裂症阴性症状,阻断K-ATP通道有望成为治疗精神分裂症的新策略。

线粒体解耦联蛋白2与抑郁症的相关性研究

抑郁症（depression）是一类以情绪低落、自我评价降低、快感缺失，以及睡眠、饮食和认知异常为主要症状的精神疾病。近年来的研究表明氧化应激和炎症在抑郁症的病理机制发挥着关键作用。线粒体解耦联蛋白2（uncoupling protein2，UCP2）是位于线粒体内膜上的载体蛋白家族成员，发挥“质子漏”功能，消耗线粒体质子驱动力，减少ROS生成，调节炎症反应。