人体生物等效性试验设计的伦理思考

药物临床试验首先要符合伦理学原则,伦理学原则要求受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。依据此原则,本文对一些特殊药品人体生物等效性试验设计中的伦理问题进行了思考。

氯化钾缓释片人体药动学及相对生物利用度

目的建立离子选择电极测定法,研究氯化钾缓释片的人体药动学及相对生物利用度。方法试验采用随机双交叉试验设计,20名健康受试者分别口服受试制剂或参比制剂5.0 g,用离子选择电极法测定尿钾浓度。用一室模型拟合尿钾累积排泄量-时间数据。以给药后0～48 h尿钾累积排泄量计算生物利用度,用方差分析和双单侧t检验进行制剂的等效性分析。结果受试制剂和参比制剂的t_(1/2)ke分别为(9.2±3.0)、(8.9±3.1)h,t_(1/2)ka分别为(0.22±0.11)、(0.21±0.09)h,R_(max)分别为(2.15±0.70)、(2.21±0.73)mmol·h^(-1)。受试制剂的相对生物利用度为(98.95±11.5)%。结论两种氯化钾缓释片具有生物等效性。

莫达非尼片的单、多剂量在健康志愿者体内药动学

目的建立莫达非尼血药浓度的高效液相色谱(HPLC)测定法,进行单、多剂量在人体的药动学研究。方法采用HPLC-UV法测定健康受试者口服莫达非尼片(单剂量含莫达非尼100,200,400 mg和多剂量)后血浆中莫达非尼浓度。结果单剂量口服莫达非尼(100,200和400 mg)后,估算的莫达非尼的药动学参数:t_(1/2β)分别为(15.7±s 1.0),(16.4±1.2),(15.6±1.3)h;CL分别为(2.2±0.3),(2.02±0.28),(2.2±0.4)L·h^(-1);t_(max)分别为(1.5±0.3),(1.7±0.3),(1.58±0.29)h;c_(max)分别为(3.0±0.5),(5.5±0.9),(11.4±1.5)mg·L^(-1);V_d分别为(56±20),(61±20),(57±11)L;AUC_(0～60)分别为(42.0±2.9),(74±6),(144±15)mg·h·L^(-1);AUC_(0～∞)分别为(50.4±2.4),(83±5),(154±15)mg·h·L^(-1);MRT_(0～60),兮别为(16.8±0.9),(17.4±1.0),(15.7±1.5)h。多剂量口服莫达非尼(100 mg,bid×7 d)血药浓度达稳态后估算的莫达非尼的药动学参数c_(max)^(ss)为(4.9±0.7)mg·L^(-1),t_(max)为(1.6±0.5)h,c_(min)^(ss)为(2.01±0.24)mg·L^(-1),c_(ax)为(3.2±0.4)mg·L^(-1),波动系数DF为(0.92±0.17),AUC_(0～12)^(ss)为(38±5)mg·h·L^(-1)。结论本方法准确、灵敏、可靠,莫达非尼在大部分人体内的过程符合二室开放模型,其主要药动学参数与国外文献报道数据一致,可为临床给药方案提供参考。

国产奈韦拉平片的血药浓度测定及相对生物利用度研究

目的建立奈韦拉平血药浓度的HPLC测定法,用于人体生物等效性研究。方法采用随机双交叉实验设计,20名健康受试者口服受试制剂和参比制剂200 mg,用HPLC法测定血浆中的奈韦拉平浓度。结果受试制剂和参比制剂的AUC0-168分别为(155.66±22.41)、(150.66±22.11)mg.h.L-1;AUC0-∞分别为(163.30±22.88)、(157.75±22.87)mg.h.L-1;Cmax分别为(2.52±0.31)和(2.60±0.48)mg.L-1;tmax分别为(3.1±0.7)和(3.0±0.7)h;t1/2分别为(38.12±2.23)、(36.79±5.06)h。受试制剂的相对生物利用度为103.6%±8.6%。结论经统计学分析,国产奈韦拉平片剂与进口奈韦拉平片剂具有生物等效性。

HPLC-MS法对两种尼莫地平制剂的生物等效性的研究

目的评价两种国产尼莫地平片剂人体生物等效性。方法采用单剂量双交叉实验设计,用HPLC-MS法测定20名健康受试者口服两种尼莫地平片60mg后的血药浓度。结果受试制剂和参比制剂药-时曲线均符合一房室模型,t1/2分别为(2.1±0.3)和(2.2±0.4)h,tmax为(1.5±0.4)和(1.6±0.4)h,cmax为(28.21±7.12)和(28.79±7.56)ng.mL-1,AUC为(105.88±29.49)和(106.46±26.38)μg.h.L-1,受试制剂的相对生物利用度为99.4±5.3%。结论经统计学分析,两种国产片具有生物等效性。

HPLC法测定人血浆中奈韦拉平的浓度

目的:建立测定人血浆中奈韦拉平浓度的方法。方法:采用高效液相色谱法,色谱柱为AgilentZorbaxC8,流动相为甲醇-水(60∶40),流速为0.7mL·min-1,检测波长为283nm,柱温为25℃,进样量为5μL。结果:血浆中杂质不干扰样品的测定;奈韦拉平血药浓度在0.05～5.0μg·mL-1范围内线性关系良好,定量下限为0.05μg·mL-1;高、中、低3种浓度的日内、日间RSD均<10%;绝对回收率为89.6%～94.3%,方法回收率为93.8%～103.4%。结论:本方法快速、简便、灵敏、重现性好,可用于奈韦拉平的临床药动学研究。

液相色谱-串联质谱法测定人血浆中倍他米松的浓度

目的建立快速、灵敏的液相色谱-串联质谱法测定人血浆中倍他米松(BOH)浓度的方法。方法采用Agilent Zorbax C_(18)(2.1mm×150mm,5μm)色谱柱,柱温25℃,流动相为甲醇-水(85:15,V/V),流速为0.2mL·min^(-1),电喷雾(ESI)离子源,多反应离子监测(MRM)的扫描方式。BOH采用负离子检测,二丙酸倍氯米松(内标,IS)采用正离子检测,BOH和IS的离子通道分别选择为m/z 361.0→m/z307.2和m/z 543.1→m/z 433.2。结果 BOH在0.1～30μg·L^(-1)浓度范围内有良好的线性关系(r^2=0.999 1),定量下限(LOQ)为0.1μg·L^(-1),日内、日间精密度(RSD)均小于15%,提取回收率均在65%左右,相对回收率均在85%～115%范围内。结论该方法简便、准确、灵敏,可用于人血浆中BOH的浓度检测、人体药动学和生物等效性研究。

高效液相色谱-串联质谱法测定人血浆中多尼培南的浓度

目的建立高效液相色谱-质谱联用(LC-MS-MS)法测定人血浆内多尼培南浓度的方法。方法采用Agilent Zorbax C18(2.1mm×150mm,5μm)色谱柱;柱温25℃;流动相为甲醇-水(含10mmol·L-1乙酸铵)(32∶68,V/V);流速为0.2mL·min-1;通过LC-MS-MS,电喷雾离子源(ESI),以多反应监测(MRM)方式进行检测;离子极性监测负离子(-);检测离子为多尼培南m/z419.8[M-H]-→331.4[M-H-C4H7O2]-,法罗培南(内标)m/z284.2[M-H]-→196.1[M-H-C4H7O2]-。结果多尼培南的最低定量限为3.003μg·L-1,线性范围为3.003～10010μg·L-1(r=0.9982)。结论该方法简便、灵敏度高,可以用来进行多尼培南的人体药动学和生物等效性研究。