艾司氯胺酮通过海马BDNF-TrkB通路改善神经病理性疼痛所致小鼠工作记忆障碍

目的探究艾司氯胺酮改善神经病理性疼痛所致小鼠工作记忆障碍的作用及可能机制。方法将50只2月龄雄性C57BL/6J小鼠采用随机数字表法均分为5组:假手术+生理盐水组(SN组)、慢性坐骨神经压迫(chronic constriction injury,CCI)+生理盐水组(CN组)、CCI+艾司氯胺酮组(CE组)、CCI+ANA⁃12组(CA组)、CCI+ANA⁃12+艾司氯胺酮组(CAE)组,每组10只。采用CCI建立神经病理性疼痛模型,于造模后第16天,CE组、CAE组分别给予艾司氯胺酮10 mg/kg,其中CAE组于艾司氯胺酮注射前30 min给予ANA⁃12(一种选择性TrkB受体拮抗剂)0.5 mg/kg;CA组仅给予ANA⁃12;SN组、CN组仅给予等量生理盐水,连续5 d腹腔注射给药。于造模后第21天行旷场实验、Y迷宫实验,检测小鼠机械缩足反应阈值(paw withdrawal threshold,PWT)及热缩足潜伏期(paw withdrawal latency,PWL),并于造模后第21~23天腹腔注射溴脱氧尿嘧啶核苷(Bromo⁃2⁃deoxyUridine,BrdU)。通过蛋白质免疫印迹试验检测小鼠海马脑源性神经营养因子(brain⁃derived neurotrophic factor,BDNF)蛋白表达,采用免疫荧光检测海马齿状回BrdU及双皮质素(doublecortin,DCX)共染阳性(BrdU+/DCX+)细胞数量。结果与SN组相比,CN组、CE组、CA组、CAE组PWT明显降低(P均<0.05),PWL明显缩短(P均<0.05);在旷场实验中,5组小鼠的运动总距离无明显差异(P=0.142);Y迷宫实验中,与SN组相比,CN组自发性交替正确率明显降低(P<0.001),与CN组相比,CE组自发性交替正确率明显升高(P<0.001),与CE组相比,CAE组自发性交替正确率明显降低(P=0.004);与SN组相比,CN组BDNF表达下调(P=0.021),与CN组相比,CE组BDNF表达上调(P=0.030),与CE组相比,CAE组表达下调(P=0.043);与SN组相比,CN组BrdU+/DCX+细胞数量明显降低(P=0.025),与CN组相比,CE组BrdU+/DCX+细胞数量明显升高(P=0.003),与CE组相比,CAE组BrdU+/DCX+细胞数量明显降低(P=0.014)。结论艾司氯胺酮可能通过海马BDNF⁃TrkB神经通路促进海马齿状回神经再生,进而改善神经病理性疼痛所致的工作记忆障碍。