1例坏死梭杆菌致重症肺炎合并肺脓肿的药学监护

本文报道1例坏死梭杆菌导致重症肺炎合并肺脓肿的患者,在未明确病原菌时先后给予美罗培南联合利奈唑胺、左奥硝唑抗感染,患者仍高热且咳脓血痰,后支气管镜肺泡灌洗液的病原宏基因组检测结果提示坏死梭杆菌,临床药师根据细菌特点及患者的临床症状、肝肾功能、体温、血常规检查等指标的动态变化,结合抗菌药物的药动学/药效学特点,建议将抗感染治疗方案策略性调整为亚胺培南西司他丁(1.0 g,ivd,q8h)联合左奥硝唑(0.5 g,ivd,q12h),并在医师采纳后实施药学监护。治疗21 d后患者重症感染伴肺脓肿得到控制并出院。在本案例中,临床药师研究坏死梭杆菌的特点,翻阅大量国内外文献,利用自身专业协助临床团队治疗罕见感染病例,实现了职业价值。

外用药物制剂体外释放试验技术要求概况

外用药物制剂具有复杂的药物递送途径,通常局部起效,辅料成分复杂,处方组成和制备工艺参数的微小差异就有可能导致产品的质量特性不同,从而影响药物的安全性和有效性。体外释放试验(IVRT)可用于表征一个产品批次的稳态药物释放速率,表征某些工艺、配方和/或生产的变更对药品的影响,在某些情况下,可用于论证产品批量放大或上市后变更的等效性。尽管IVRT不能模拟体内性能情况,但其仍是一项关键质量属性,应订入产品放行和货架期质量标准。本文参考国内外相关技术指导原则及文献,对皮肤外用制剂的IVRT研究技术要求概况进行综述,以期为业内人士提供参考。

AKT抑制剂NTQ1062与Olaparib在卵巢癌细胞中的联用研究

目的:探讨AKT抑制剂NTQ1062和PARP抑制剂Olaparib的对卵巢癌细胞的联用增效可行性及作用机制。方法:研究NTQ1062和Olaparib联用对三种人卵巢癌细胞系(OVCAR-3、TOV-21G、A2780)增殖的影响,并通过Western blot技术检测PI3K/AKT信号通路及同源重组修复、DNA损伤修复相关蛋白的表达,最后使用Annexin V-FITC双染法检测细胞凋亡。结果:实验结果显示,NTQ1062对TOV-21G、A2780细胞株具有较强的增殖抑制作用,对OVCAR-3细胞增殖的抑制作用较弱,并且联合处理会增加三株卵巢癌细胞的增殖抑制作用;Western blot实验中NTQ1062增加卵巢癌细胞中AKT的磷酸化、抑制S6RP的磷酸化、增加γH2AX蛋白表达、降低RAD51蛋白表达,并发现联合处理具有协同作用;进一步研究发现,联合用药会降低TOV-21G细胞中BRCA1蛋白的表达,但对A2780细胞影响不显著;细胞凋亡实验中,NTQ1062增加细胞凋亡群,并且联合处理显著增加了细胞凋亡效果。结论:NTQ1062可抑制OVCAR-3、TOV-21G、A2780细胞增殖,与Olaparib联用具有协同作用,通过抑制PI3K/AKT通路、DNA损伤、减少同源重组修复、降低BRCA1蛋白表达、增加凋亡来发挥作用。本研究可为临床制订AKT抑制剂NTQ1062与PARP抑制剂联合应用于卵巢癌治疗策略提供理论和技术依据。

外用药物制剂体外透皮试验技术要求概况

外用药物制剂具有复杂的药物递送途径,通常局部起效,辅料成分复杂,处方组成和制备工艺参数的微小差异就有可能导致产品出现不同的质量特性,从而影响药物的安全性和有效性。近年来,体外透皮试验(in vitro permeation test,IVPT)被广泛用于外用药物制剂的开发及其生物等效性评价。但该试验操作复杂,影响因素较多,操作不当,就有可能导致不同试验之间的结果无法比较,进而影响此类制剂的安全性和有效性评价。本文参考国内外相关技术指导原则及文献,对外用药物制剂IVPT研究的技术要求进行综述,期望为业内人士提供参考。

HPLC-RID法测定钆布醇注射液中的氨丁三醇含量

目的:建立钆布醇注射液中氨丁三醇含量的高效液相色谱-示差折光检测器(HPLC-RID)的定量分析方法,并对该方法进行分析方法验证。方法:采用高效液相色谱法,资生堂CAPCELL PAK SCX色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以55 mmol·L^(-1)磷酸二氢铵为流动相,流速为1 mL·min^(-1),柱温30℃,进样体积为10μL,示差折光检测器(RID)检测。结果:氨丁三醇在0.60~2.41mg·mL^(-1)浓度范围内线性关系良好,相关系数(r)为0.9999;定量限为24.14μg·mL^(-1);平均回收率为101.3%,RSD为0.5%(n=9)。结论:该方法专属性强,准确度高,可以作为钆布醇注射液中氨丁三醇的定量分析方法。

离子色谱法测定γ-环糊精中的氯离子和溴离子

目的建立γ-环糊精中Cl-和Br-的分析方法。方法采用离子色谱法,色谱柱:Dionex IonPac AS11-HC(250mm×4mm);淋洗液:12mmol·L^(-1)KOH水溶液,等度洗脱;柱温30℃;进样量25μL;检测器:电导检测器,抑制电流40m A。结果建立了γ-环糊精中Cl^(-)和Br^(-)的分析方法,线性关系均良好,平均回收率分别为96.4%和102.0%。结论所建立的离子色谱法专属性强、精密度好、准确度高,可以作为γ-环糊精中Cl-和Br-的测定方法。

化学仿制药制剂开发中晶型研究思路探讨

目的 讨论化学仿制药制剂工艺开发和稳定性期间晶型研究和控制策略。方法 基于质量源于设计的理念,对药物制剂中出现的原料药晶型进行分类讨论。结果 药物制剂中不同晶型情况需要不同的控制策略,保持晶型稳定是药物安全性和有效性的重要基础之一。良好的晶型控制策略能够保证药品质量批次间的重现性。结论 制剂开发中,除了常规粉末X射线衍射法(PXRD)以外,尤其对于溶解度差异较大的晶型情况,替代方法(如溶出度)也可以作为晶型控制的手段。

加速稳定性评估程序在达比加群酯胶囊稳定性研究中的应用

目的采用加速稳定性评估程序(Accelerated stability assessment program,ASAP),通过短期强条件下稳定性研究,建立达比加群酯胶囊的降解动力学模型,筛选包装方式并预测长期稳定性。方法利用ASAPprim软件设计2周的实验方案,温度范围55℃~75℃,相对湿度范围0%RH~50%RH,利用经湿度校正的Arrhenius方程建立达比加群酯胶囊杂质A的降解动力学模型,预测不同包装下达比加群酯胶囊的长期稳定性。结果降解动力学模型拟合良好,拟合参数R^(2)>0.9,Q^(2)>0.8。采用拟合模型预测达比加群酯胶囊可在40℃/75%RH条件下放置6个月,在25℃/60%RH条件下放置2年,与加速及长期稳定性试验实测结果一致。此外,ASAP研究发现,HDPE瓶(内置干燥剂)包装下杂质A的增长低于双铝包装,即HDPE瓶(内置干燥剂)包装的稳定性优于双铝包装,该结果与实测值一致。结论ASAP建立的降解动力学模型能在较短时间内筛选合适的包装方式,并准确预测达比加群酯胶囊杂质A的增长趋势,是一种高效且预测可靠的评估模型,可为后续稳定性研究提供数据支持。

静脉注射药品的使用中稳定性研究探讨

药品的使用中稳定性可以描述为药品在使用期间在特定系统内保持稳定的能力。在使用期间,药品应保持其物理、化学和微生物特性符合要求,并保持其安全性和有效性。通过讨论当前国际社会各组织与监管机构关于使用中稳定性技术指南和指导文件,对静脉注射药物使用中稳定性研究方案的设计及关注的技术要点进行探讨并提出相应建议。

药品相关专利挖掘方法的探讨和分析

国内药物开发受自身技术实力及研发投入影响,进入的时间较发达国家的医药龙头企业晚很多,多以仿制药为主。近年来,随着我国国家知识产权强国战略的逐步推进,医药企业由仿制向自主创新的模式转变已成为大势所趋,知识产权的重要性日渐凸显,知识产权,特别是专利逐渐成为企业提高国内外与国际市场核心竞争力的重要资产。本文从专利挖掘的角度进行分析,讨论小分子化药的专利申请思路,为医药企业和科研单位提供参考。

Tofersen的临床研究进展

Tofersen是一种鞘内给药的反义寡核苷酸药物,用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS),其旨在通过诱导RNase H介导的超氧化物歧化酶1(SOD1)mRNA降解来减少SOD1蛋白的合成。本文着重对首款针对ALS的基因靶向疗法Tofersen的临床研究进展进行论述。

仿制药研发的进度管理与控制措施

随着中国医药改革,从药审改革到一致性评价,从国家医保局的成立到“4+7”带量采购的正式推进,仿制药企业竞争愈加激烈。因此,如何通过有效的管理方法,加速仿制药研发和使用进程,缩短产品的开发周期,成为企业抢占仿制药市场先机的必备武器。文章阐述了仿制药研发的进度管理与控制的意义,并针对目前仿制药研发进度管理存在的一定问题进行探究,建议通过识别风险、加强干系人分析、建立分级会议管理制度、提高专业技术水平及专利挑战能力、制定合理的里程碑计划、控制节点的达成率等措施改善进度管理。

气相色谱—串联质谱法测定阿哌沙班中2-氯乙酰乙酸乙酯的残留量

目的:建立一种气相色谱—串联质谱(GC-MS/MS)方法,用于测定阿哌沙班中潜在基因毒性杂质2-氯乙酰乙酸乙酯的残留量。方法:用聚乙二醇[VF-WAXms(30 mm×0.25 mm×0.25μm)]为固定液的毛细管色谱柱;进样口温度为230℃;流速1.0 mL/min;载气:氦气;不分流进样。采用电子轰击离子源(EI),选择离子监测模式(SIM)。结果:2-氯乙酰乙酸乙酯在0.05~1.02μg/mL质量浓度范围内呈现良好的线性关系(r=0.9985);定量限浓度是0.02μg/mL;检出限是0.01μg/mL;三份不同浓度水平的平均回收率为97.9%(RSD=4.2%)。结论:所建立的GC-MS/MS测定方法灵敏度高、专属性强和准确度好,可用于阿哌沙班中2-氯乙酰乙酸乙酯的测定。

UPLC-ESI-MS/MS法测定替格瑞洛中三环已基膦的含量

含膦物质具有潜在基因毒性,在微量的水平下可直接造成DNA损伤,进而引发癌症,威胁人类健康,因此,需对药物中该类杂质进行严格控制。本研究建立一种方法用于替格瑞洛中的三环己基膦的检测。使三环己基膦与过氧化氢反应衍生成为三环己基氧膦;采用Agilent Poroshell 120 EC-C_(18)色谱柱(100 mm×4.6 mm,2.7μm);流动相为0.1%甲酸-0.1%甲酸甲醇(体积比5∶95);流速为0.5 mL/min,柱温30℃;采用电喷雾离子源正离子扫描,以多反应监测模式采集定量离子对297.2→83对三环己基氧膦进行检测。三环己基氧膦在浓度为1.45~28.90 ng/mL范围内与峰面积呈现良好的线性关系(r=0.9998);定量限为0.14 ng/mL;检测限为0.072 ng/mL;平均加样回收率为99.5%,RSD为5.4%(n=9)。本方法以过氧化氢为氧化剂将三环基膦衍生氧化成为更稳定的三环己基氧膦后采用UPLC-ESI-MS/MS测定,该方法专属性强、灵敏度高、准确度好、分析时间短,可用于替格瑞洛中三环己基膦的检测,有助于提高抗血小板药物替格瑞洛的临床安全性。

细胞培养基成分对单抗原液颜色的影响

皮下注射生物治疗药物已经成为许多疾病领域静脉给药的有价值的替代方案,高药物浓度逐渐成为单克隆抗体(Monoclonal antibody,mAb)的标准。随着单抗原液(Drug Substance,DS)浓度的增加,原液可能比在低浓度下显示出更强烈的颜色,生物制药行业最近报道了除无色或淡黄色以外的非典型原液颜色。原液颜色作为生物制剂释放度、稳定性和可比性研究的重要质量指标,找到引起原液变色的根本原因并降低原液颜色是十分必要的;同时,这也有助于简化临床研究中安慰剂的设计过程。。相关研究表明,原液颜色是由培养基中一些特定成分造成的,总结了不同培养基成分对单抗原液颜色的影响。铁离子导致蛋白质中的色氨酸氧化形成甲酰基犬尿氨酸和犬尿氨酸产物,这可能是导致原液呈黄色的原因;原液呈粉红色是由与原液结合的残留维生素B12所致;棕色是黄色和粉色组合作用的结果。

高效液相色谱法测定抗体中葡聚糖硫酸钠含量

目的:建立高效液相色谱法测定葡聚糖硫酸钠含量的方法。方法:采用Sepax Zenix SEC-150色谱柱(300 mm×7.8 mm,3μm),以0.01 mol/L的十二水合磷酸氢二钠、0.09 mol/L的二水合磷酸二氢钠为流动相,等度洗脱,柱温50℃,流速1.2 mL/min,进样体积40μL,激发波长320 nm,发射波长400 nm。结果:在1~100μg/mL,葡聚糖硫酸钠与峰面积线性关系良好。定量限为0.5μg/mL,加标回收率在100.5%~110.0%,重复性实验的相对标准偏差为2.67%,稳定性实验的相对标准偏差为1.07%。结论:建立的高效液相色谱方法准确、可靠,可用于抗体中葡聚糖硫酸钠含量的测定。

我国药品专利补充实验数据规则的探讨——基于乌帕替尼化合物无效案的实证分析

目的为了增强发明专利申请人对补充实验数据的实务可操作性,剖析中国补充实验数据相关问题的适用标准。方法本文采用案例实证分析的方法,以乌帕替尼化合物无效案为实证分析主线,分析补充实验数据的适用标准以及适用原则。结果与结论中国的补充实验数据的判定基准现阶段依然处于严格的审查状态,申请人或者是专利权人在中国如果想通过补充实验数据的策略来解决争议专利本身创造性或者是公开充分的问题,还需采取慎重的态度。

中美两国化学药物晶型专利的比较分析

药物的晶型研究一直是国内外研究的热点问题,其是影响药物的稳定性、质量可控性以及安全性的关键因素。本文应用专利统计学分析方法,将中国和美国化学药物晶型领域的专利从时间维度、申请人维度、法律状态维度、专利质量维度进行比较分析。以期了解我国化学药物领域的晶型发展的现状,为我国化学药物晶型发展方向提供建议,并帮助我国科研机构和企业在化学药物晶型的竞争中选择合理的专利布局时间,提升中国化学药物晶型专利的价值体系。

GC-MS法测定甲磺酸仑伐替尼胶囊中磺酸酯类基因毒性杂质

目的:使用GC-MS法建立甲磺酸仑伐替尼胶囊中磺酸酯类有关物质检测方法。方法:采用Agilent DB-624毛细管柱(30 m×0.32 mm×1.8μm)色谱柱,起始温度为120℃,维持5 min,以每分钟25℃的速率升温至230℃,维持10 min;进样口温度为250℃;载气为氦气,流速为1.5 mL/min;分流比为5∶1,进样体积1μL;采用质谱检测器,电子轰击离子源(EI),电压为70 eV,接口温度为280℃,离子源温度为230℃,四级杆温度为150℃;检测模式为SIM模式;甲磺酸甲酯检测离子(m/z)为79,甲磺酸乙酯检测离子(m/z)为79,甲磺酸丙酯检测离子(m/z)为109,甲磺酸异丙酯检测离子(m/z)为123。结果:在各离子通道下,空白溶剂、空白辅料不干扰各溶剂检测,各个溶剂之间分离度均大于1.5,各杂质在质量浓度0.04~1.0μg/mL范围内线性关系良好,r不小于0.990,各杂质定量限为0.02 ng,检测限为0.01 ng,各杂质重复性考察结果RSD均小于3.0%(n=6)。结论:方法精密度好、准确度高。可应用于甲磺酸仑伐替尼胶囊中磺酸酯类杂质的检测。

HPLC法测定注射剂中抗氧剂168及其降解物含量

目的:建立注射剂中抗氧剂168及其降解物(DBP)含量的测定方法。方法:采用Agilent Eclipse Plus C18(4.6 mm×150 mm,5μm)色谱柱;流动相为甲醇-水梯度洗脱;紫外检测器,检测波长为275 nm;流速为1.2 mL/min;进样量为20μL。结果:抗氧剂168和DBP在约0~10μg/mL范围内线性关系良好,相关系数均大于0.999。抗氧剂168回收率范围在99%~105%,RSD为2.1%;DBP回收率范围在97%~101%,RSD为1.1%。结论:该方法具有良好的专属性、检测灵敏度、精密度、线性和准确度,可用于注射剂中抗氧剂及其降解物的质量控制。