人工智能在药物研发中的应用进展

药物的发现和开发是促进人类健康和福祉的最重要的转化科学活动之一。然而现代新药开发是一个非常复杂,昂贵且漫长的过程,西方发达国家开发一个全新药物通常平均需要12年,研发费用高达26亿美元。如何降低成本,加快新药开发,已成为行业中一个具有挑战性和迫切性的问题。随着计算机性能的不断提高,预计人工智能(AI)与新的实验技术相结合,可以更快、更便宜、更有效地寻找新药。本文讨论了药物发现过程几个重要步骤中AI的最新应用进展。

GC-MS法测定甲磺酸萘莫司他中的甲磺酸甲酯与甲磺酸乙酯

建立同时测定甲磺酸萘莫司他原料药中潜在的遗传毒性杂质甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯的测定方法。采用气相色谱-质谱联用法,以甲磺酸异丙酯为内标物质,使用二氯甲烷进行提取。色谱柱为HP-5毛细管柱,柱温采用程序升温,进样口温度为240℃,流速为1.5 mL/min,载气为高纯氦气,检测器为MS检测器,离子源温度为230℃,接口温度为260℃,溶剂延迟时间为2.5min,检测器电压为调谐电压,扫描(检测)方式为选择性离子检测(SIM),电子能量70eV,进样量为1μL。2种杂质之间良好分离,在0.01~0.4μg/mL的浓度范围内线性关系良好,平均回收率分别为90.2%和97.0%,检测限分别为5 ng/mL和3 ng/mL,定量限分别为14.8 ng/mL和7.5 ng/mL。该方法简便、灵敏且准确,可用于甲磺酸萘莫司他中潜在的遗传毒性杂质的测定。

泊沙康唑(API)生产化工艺研究及杂质谱分析

泊沙康唑作为治疗抗真菌感染,现有文献及合成工艺优化,虽然有的文献报道可以工业化生产,但是没有作为原料药(API)参照QBD理念,充分考虑作为API的要求去设计工艺,也没有杂质谱的分析。泊沙康唑(posaconazole)是2006年9月15日由美国FDA批准的一种广谱三唑类抗真菌药,用于难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染(如曲霉菌病、结核菌病和镰刀菌病等),该药由美国Scher. ing-Plough公司研制上市,商品名为Noxafil。本文主要介绍作为原料药,而非化工品适合于工业化生产的工艺研究,及其作为原料药在药物申报阶段,从起始原料开始至API的杂质谱的分析与控制。

热熔挤出技术制备药物共晶的研究进展

本文介绍了热熔挤出技术制备的药物共晶的种类、制备工艺、过程分析及技术优势,为药物共晶的研究提供参考。重点查阅了国外有关热熔挤出技术制备药物共晶的相关文献并进行分析总结。热熔挤出技术可以实现连续化生产,不使用溶剂,在制备药物共晶方面具有广阔的发展前景。

UV-Vis法测定艾司奥美拉唑钠中的有色杂质

目的:建立同时测定艾司奥美拉唑钠原料药中潜在的有色杂质的测定方法。方法:对奥美拉唑与艾司奥美拉唑钠药典标准中的有色杂质检查项进行解读分析,采用紫外-可见分光光度法(UV-Vis),分别以甲醇和二氯甲烷为溶剂,在440nm和650nm的波长处针对已知杂质F和G进行对比研究。结果:检测溶剂为甲醇,检测波长为440nm和650nm,限度为吸光度均不得过0. 05。杂质F和G在0. 7μg/mL～10μg/mL的浓度范围内线性关系良好。结论:该方法简便、灵敏且准确,可用于艾司奥美拉唑钠中有色杂质的测定。

奥美沙坦酯片的处方筛选与工艺制备

介绍了湿法工艺制备出奥美沙坦酯片并对其体外溶出曲线进行研究。采用正交设计考察处方中各辅料之间的配比,根据优化后的处方制备奥美沙坦酯片,并将其与参比制剂进行体外溶出曲线对比。采用湿法制粒工艺可以达到与参比制剂一致的体外溶出曲线。

如何做一份好的药品研发分析调研报告

医药产业是一项高投资、高风险、长周期、知识密集、专业性强、国际化程度高的产业群体。而在药品的开发及研制阶段投入的人力、财力更是不菲,那么如何在药品研发过程中减少成本、降低风险,调研报告是这一环节的重要基础。本文结合个人多年的工作实战经验,从药物分析专业对药物基本信息、物理化学性质、登记注册信息、药物分类、标准物质、参比制剂、欧美日审评报告、各国药典标准、色谱柱和风险评估,阐述如何做一份好的分析调研报告,以提高研发效率,降低研发过程中的风险。

维生素D在慢性肾病治疗中的研究进展

慢性肾病是临床上较为常见的慢性疾病,维生素D缺乏在慢性肾病患者中普遍存在,可能是影响慢性肾病的重要因素。目前,维生素D缺乏与慢性肾病发病的关系及补充维生素D类药物改善慢性肾病患者的生存状态成为临床研究的热点。维生素D可通过多种途径发挥肾脏保护作用,延缓慢性肾病进展至终末期。随着维生素D类药物在慢性肾病发病机制中作用的进一步揭示,将为慢性肾病患者的治疗及并发症的预防提供更好的指导。

氯化钾蜡质骨架缓释片的制备及体外释放度研究

目的基于热熔挤出技术制备氯化钾的蜡质骨架缓释片,考察与参比制剂体外溶出行为的一致性,为国内企业进行本品的一致性评价工作提供参考。方法以氢化植物油为蜡质骨架材料,使用Pharma 16型热熔双螺杆挤出机,采取热熔制粒工艺,制备氯化钾缓释片,并进行了体外释放曲线的考察。结果氢化植物油的用量为25%时,释放曲线与参比制剂相似,水介质中f2因子为76。挤出温度参数设置在60～65℃之间的挤出操作所得到的挤出物熔融效果好。结论影响氯化钾体外释放的主要处方因素是氢化植物油的用量,主要工艺因素是挤出物整粒粉碎后的粒度大小。

细胞色素P450酶催化反应机制的探讨

酶是复杂的生物催化剂,对生命至关重要。大多数化学氧化作用是由细胞色素P450(P450,CYP)酶来催化的,该酶通常利用混合功能氧化酶化学计量法,将吡啶核苷酸作为电子供体:NAD(P)H + O2 + R NAD(P)+ + RO + H2O(其中R是碳底物,RO是氧化产物)。在血红素铁-氧络合物(通常称为化合物I,形式为FeO3+)的背景下,对氧化的催化作用有了很大的了解,其基础是过氧化物酶化学。现在可以使用P450的许多X射线晶体结构(来自≥146种不同的P450的822种结构),并且有助于理解催化特异性。除羟基化作用外,P450还催化更复杂的氧化反应,包括C-C键的形成和裂解。通过定向进化从P450衍生的酶甚至可以催化更多的异常反应,例如环丙烷化。目前正在研究的P450问题包括中间体化合物0(前身为FeIII-O2-)在某些反应催化中的潜在作用、化合物I的高低自旋形式的作用、去饱和的机理、P450的开闭结构在催化中的作用、多步氧化过程中的合成性程度以及辅助蛋白细胞色素b5的作用。本文还探讨了包括结构如何驱动功能,催化作用的预测,以及多种蛋白质构象的作用。

曲非奈肽(Trofinetide)合成路线图解

曲非奈肽(trofinetide,1)是由Acadia Pharmaceuticals Incorporated Inc.研发的一种新的类胰岛素生长因子1(IGF-1)氨基末端三肽的合成类似物,可以减少减轻神经炎症并改善突触功能,从而达到治疗瑞特综合征(Rett)核心症状的目的。该药于2023年3月10日被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,商品名为Daybue,用于治疗两岁及以上成人和儿童患者的Rett综合征。

利用Pseudonocardia sp.微生物转化制备骨化醇类化合物

【背景】近年来骨化醇类化合物(活性维生素D及其类似物)在肿瘤治疗、免疫调节中的作用逐渐被发现,药用价值显著,但目前化学合成法制备困难,因此高效制备骨化醇类化合物成为研究热点。【目的】利用假诺卡氏菌(Pseudonocardiasp.)转化骨化醇类底物分子并提高转化率。【方法】从化学合成方法常用的原料及中间体中筛选能被有效转化的底物分子,利用单因素及正交试验对转化条件进行优化。【结果】筛选到阿法骨化醇(Alfacalcidol,1α-(OH)VD3)、艾地骨化醇中间体(Eldecalcitolintermediate, AD-M07)、帕立骨化醇中间体(Paricalcitol intermediate,PC-M07) 3种底物分子,分别被转化为骨化三醇(Calcitriol,1α,25(OH)2VD3)、艾地骨化醇中间体(Eldecalcitol intermediate,AD-M08)、帕立骨化醇(Paricalcitol,PC)。确定最优转化条件:蛋白胨20.0 g/L,葡萄糖15.0 g/L,部分甲基化的β-环糊精(PMCD) 0.5%(质量体积比),转化温度25-30°C,接种量5%-10%(体积比),转化时间72、72、96 h,底物浓度1.2、0.6、0.6mg/mL,初始pH6.0-8.0。在此条件下3种底物的最高转化率分别达到85%、96%、75%。【结论】通过转化条件的优化3种产物的转化率大幅提高,为更加快速高效地利用微生物转化法制备骨化醇类化合物提供参考。