替米沙坦合成工艺研究进展

替米沙坦作为一种特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,在降压药市场占有一席之地。本文总结了替米沙坦原料药的主要合成工艺,并对每种路线的工艺情况进行了描述和评价。以不同的起始物料作为分类依据对其关键中间体主链双咪唑的合成工艺研究进行了概述,同时对另外一个重要中间体侧链氰基联苯的合成工艺做了回顾,以期为该产品的工艺研究、中间体的技术改进、杂质谱的研究提供思路。

艾司奥美拉唑镁新晶型的制备

罗列艾司奥美拉唑镁各类晶型(包括艾司奥美拉唑镁的新晶型、二水合物晶型和三水合物晶型),并通过粉末X-射线衍射图表征各晶型之间的差异点。本研究进一步列出艾司奥美拉唑镁各晶型的制备方法,并研究了艾司奥美拉唑镁新晶型向艾司奥美拉唑镁三水合物晶型转换的条件和进一步转变为艾司奥美拉唑镁二水合物晶型的条件,同时建立了艾司奥美拉唑镁三种晶型之间的转换关系。

B细胞淋巴瘤因子-2抑制剂维耐托克的合成新方法

本研究设计一条新路线合成B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂维耐托克(ABT-199)。4-氟水杨酸甲酯(2)和1-叔丁氧羰基哌嗪(3)在相转移催化剂四丁基溴化铵(TBAB)和盐酸的作用下取代、脱保护得到化合物2-羟基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(4)。3,3-二甲基-1-环己烷酮(10)在DMF和三氯氧磷作用下取代、Vilsmeier-Haack“一锅法”生成化合物2-氯-4,4-二甲基环己-1-烯-1-甲醛(11)。11与4-氯苯硼酸(12)无需过渡金属在TBAB和微波条件下经Suzuki-Miyaura反应制得化合物4′-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1′-联苯]-2-甲醛(5)。5与4在选择性还原剂三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)作用下经还原氨化反应得到甲基4-[4-[(4′-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1′-联苯]-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基苯甲酸甲酯(6)。6与5-溴-4-氮杂吲哚(7)在碘化亚铜和碳酸铯作用下取代得到[2–(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[4′-氯-5,5-二甲基3,4,5,6-四氢(1,1′-联苯基)-2-基)甲基]哌嗪-1-基]苯甲酸(8)。8与3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺(9)在酰化催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)和脱水剂二环己基碳二亚胺(DCC)作用下酰胺化得到目标产物维耐托克(1),总收率49.7%(以2计)。本法中由2和3制备化合物4的方法,由11和12制备5的方法均未见文献报道。

基于双溶剂法高效合成雷贝拉唑杂质B

以2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐为起始原料通过在二氯甲烷溶剂中用m-CPBA氧化得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶氮氧化物,不分离直接在二氯甲烷-水双溶剂体系中与巯基苯并咪唑钠盐反应,反应结束直接分出硫醚中间体所在的二氯甲烷相进行最后一步m-CPBA氧化反应;粗产物通过两次丙酮重结晶可获得纯度大于97%的杂质B。

利伐沙班噁唑啉杂质的合成

杂质对照品对于药物质量及其安全性至关重要.利伐沙班噁唑啉杂质是抗凝药物利伐沙班中一种潜在的降解杂质.主要报道了合成该杂质一种简洁高效的合成方法.以利伐沙班作为起始原料,首先在碱性条件下打开噁唑烷酮环得到含氨基醇片段的中间体,然后通过氨基醇片段与SOCl2反应构建噁唑啉环得到目标利伐沙班噁唑啉杂质.整个反应高效简洁,所得目标杂质产率和纯度高.

替米沙坦关键中间体的合成工艺改进

目的研究替米沙坦关键中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新合成方法。方法以邻甲基苯胺为原料,经丁酰化、氯甲基化、Sommelet反应、环合、硝化、还原环合制得目标化合物。结果与结论2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑及部分中间体的结构经MS、~1H-NMR谱确证,6步反应总收率为27.5%(以邻甲基苯胺计),产品纯度99.5%(HPLC归一法),该合成路线具有原料易得、路线较短、安全性高、操作简便等特点。

巴瑞替尼的新合成方法

本研究设计一条新路线合成巴瑞替尼。4-氯吡咯并嘧啶(2)经氨基保护得4-氯-7-叔丁氧羰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(3),不经纯化,直接与水合肼、丙烯醛"一锅法"反应得4-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(4)。此外,用易得的1,3-二溴丙酮和乙二醇以对甲苯磺酸作催化剂,经缩醛反应得2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧戊环(5)。5与乙基磺酰胺缩合得(1-乙基磺酰基)氮杂环丁-3-酮(6),再与氰甲基磷酸二乙酯在氢化钠作用下反应得2-[1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-亚甲基]乙腈(7),3步收率65.8%。然后化合物4和7经加成和氨基脱保护得目标产物,总收率77.8%(以2计)。本法中由1,3-二溴丙酮制备6,及由3制备4的方法未见文献报道。