气体信号分子心血管效应的基础与转化研究应加快推进

一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、硫化氢（H2S）、二氧化硫（SO2）等气体信号分子生物学效应与机制的研究为人们对生命活动和疾病发生规律的认识提供了全新的视角。本期专栏中几个团队分别从内源性SO2/AAT2体系对心肌肥厚时心肌细胞自噬的抑制作用、内源性CSE/H2S体系拮抗内皮细胞炎症的新机制、外源性氢氧混合气体增加健康人皮肤血流量等方面介绍了各自近期的相关工作。这些研究对进一步了解气体信号分子的心血管效应与机制提供了新认识,也为心血管疾病的防治提供了新思路,具有重要意义。将来该领域的研究仍需在具有生理病理意义的新气体信号分子的发现、体内不同生理病理状态下气体信号分子的作用与机制、气体信号分子之间及与其他信号分子之间的相互作用与途径、内源性气体信号分子便捷检测技术及其水平变化的临床意义、气体信号分子的控释药物研发和临床应用等方面加速推进。

3-吲哚丙酸在代谢性疾病中的研究进展

3-吲哚丙酸(3-IPA)是色氨酸经肠道微生物代谢的一种吲哚衍生物,在维持宿主健康和代谢平衡中起重要作用。3-IPA通过增强肠道上皮屏障、抗氧化、抗炎和调节免疫等作用,影响宿主生命活动。研究表明,体内3-IPA缺乏或肠道微生物失调,与肥胖、糖尿病和心血管疾病等多种代谢性疾病的发生发展有关,3-IPA可望成为诊断这些疾病的生物标志物。直接补充3-IPA或进行粪便微生物移植(FMT)等方法提高体内3-IPA水平,能有效改善代谢性疾病。该综述总结了3-IPA在代谢性疾病中的作用及其机制,通过改变饮食模式、改善微生物组成等措施提高体内3-IPA水平,以期为预防和治疗这些疾病提供参考。

碳纳米管的血管内皮细胞损伤作用研究进展

碳纳米管作为新型纳米材料,广泛应用于生物医学领域。通过呼吸道、消化道及循环直接接触,碳纳米管均可以接触血管内皮细胞,产生内皮损伤作用。该文综述了影响碳纳米管对内皮细胞损伤作用的因素,梳理了碳纳米管对内皮细胞炎症反应、单核细胞黏附能力、脂质蓄积能力、内皮通透性、血管形成能力、促凝能力等方面的影响。同时,该文总结了动物实验中碳纳米管通过损伤内皮细胞促进动脉粥样硬化斑块形成及血-脑屏障功能损伤,以期为碳纳米管在生物医学领域中的应用提供决策参考。

硫化氢的心血管效应及分子机制

硫化氢（hydrogen sulfide,H2S）是一种新型的内源性气体信号分子,它的生理和病理意义得到了越来越多的认识。在心血管系统,H2S具有舒张血管,调节血压、血管新生、平滑肌细胞增殖或凋亡,抗氧化应激和保护心肌等多种生物学效应,其分子机制与诱导S-巯基化修饰,调节自噬,改变miRNA、离子通道、SIRT1和Nrf2活性,交联NO和CO信号等有密切关系。内源性H2S生成减少参与许多心血管疾病如高血压、动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤、心力衰竭的病理过程,调节内源性H2S生成或给以外源性H2S对心血管疾病的防治具有重要意义。文章对H2S的心血管效应和分子机制的研究进展进行了综述。

miRNA对妊娠疾病胎盘滋养层细胞功能调控的研究进展

胎盘是胎儿和母体之间进行物质交换的器官,胎盘发育不良可导致一系列妊娠疾病。胎盘正常生长发育与滋养层细胞的多种生物学过程密切相关。本文综述了微小RNA在妊娠疾病中对胎盘滋养层细胞功能的调控。

IL-38与相关疾病的研究新进展

IL-38(interleukin-38)作为IL-1家族的细胞因子,是IL-1和Toll样受体家族的潜在抑制剂,具有强大的抗炎效应。IL-38通过抑制靶细胞炎症信号通路、抑制T淋巴细胞功能、减少炎症因子的分泌从而发挥抗炎作用。在风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、糖尿病、心血管疾病、肿瘤等疾病的发生发展中,IL-38发挥着重要的生物学功能,有望成为这些疾病防治的新靶点。本文主要就IL-38的生物学功能及其在相关疾病中的作用作一综述,以期为上述疾病的治疗提供理论依据。

橘皮素对PC-12细胞Aβ水平的影响及机制研究

目的观察橘皮素对PC-12细胞β淀粉样蛋白(Aβ)水平的影响并探讨其可能的机制。方法不同浓度(0.1、1、10、100μmol/L)的橘皮素,作用不同时间(0 h、6 h、12 h、24 h、48 h)处理PC-12细胞后,采用ELISA检测细胞培养液Aβ_(40)和Aβ_(42)水平,Western blot检测PC-12细胞三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)蛋白水平,RT-PCR检测PC-12细胞ABCA1 mRNA水平。ABCA1 SiRNA抑制ABCA1蛋白表达。结果 10μmol/L及100μmol/L橘皮素组Aβ_(40)和Aβ_(42)水平显著下降,ABCA1蛋白水平明显增加,而所有组ABCA1 mRNA水平没有改变。使用100μmol/L橘皮素处理PC-12细胞,处理后ABCA1 mRNA表达与对照组比较差异无显著性,24 h及48 h组ABCA1水平显著增加,Aβ_(40)和Aβ_(42)水平显著下降。使用ABCA1 SiRNA抑制PC-12细胞ABCA1蛋白表达后,ABCA1 siRNA处理组与对照组比较,Aβ_(40)和Aβ_(42)水平显著增加。结论橘皮素可通过增加ABCA1蛋白来降低PC-12细胞Aβ_(40)和Aβ_(42)水平。

硫化氢通过激活Akt抑制铁死亡减轻ox-HDL诱导的人脐静脉内皮细胞功能障碍

目的:探讨硫化氢(H_(2)S)对氧化高密度脂蛋白(ox-HDL)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)铁死亡及内皮细胞功能损伤的作用及机制。方法:体外培养HUVECs,用200 mg/L ox-HDL、铁死亡抑制剂ferrostatin-1(Fer-1)、蛋白激酶B(PKB/Akt)激动剂SC79、Akt抑制剂MK-22062HCl(MK)和/或H_(2)S处理细胞24 h,Western blot检测相关蛋白,流式细胞术和免疫荧光染色检测细胞内活性氧(ROS)水平,铁离子检测试剂盒检测细胞内铁离子含量,单核细胞黏附实验检测单核细胞黏附到内皮细胞的数量。结果:与对照组相比,ox-HDL组酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)蛋白表达升高1.45倍(P<0.01),谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)蛋白表达降低29.79%(P<0.05),ROS水平和铁离子含量分别升高4.81倍和1.40倍(P<0.01),p-PI3K/PI3K和p-Akt/Akt比值降低45.65%和41.68%(P<0.01),内皮细胞功能相关蛋白IL-6、ICAM-1和TNF-α表达分别升高1.18倍、1.24倍和1.41倍(P<0.05),内皮型一氧化氮合酶(eNOS)蛋白表达下降35.24%(P<0.01),与单核细胞的黏附作用升高3.43倍(P<0.01)。与ox-HDL组相比,ox-HDL+H_(2)S组内皮细胞铁死亡相关蛋白ACSL4降低22.32%(P<0.05),GPX4增加1.27倍(P<0.01),p-Akt/Akt比值增加1.52倍(P<0.01);荧光显微镜结果表明ROS表达降低50.35%(P<0.01);IL-6、ICAM-1和TNF-α蛋白表达分别降低13.34%、9.83%和13.46%(P<0.05),eNOS升高1.22倍(P<0.01),单核细胞黏附数量降低59.05%(P<0.01)。与ox-HDL组相比,ox-HDL+SC79组GPX4蛋白表达升高1.49倍(P<0.01),ACSL4表达降低20.72%,ROS和铁离子含量分别降低59.31%和23.85%(P<0.05)。与ox-HDL+H_(2)S组相比,ox-HDL+H_(2)S+MK组GPX4蛋白表达降低21.28%,ACSL4蛋白表达增加1.16倍(P<0.05)。结论:H_(2)S通过激活Akt抑制ox-HDL诱导的HUVECs铁死亡,从而减轻其功能损伤。

mitoNEET过表达抑制铁死亡引起的棕色脂肪细胞线粒体代谢功能障碍

目的:探究mitoNEET能否抑制铁死亡引起的棕色脂肪细胞线粒体代谢功能紊乱。方法:采用原代C57BL/6J小鼠棕色脂肪细胞构建体外模型,Western blot检测相关蛋白,试剂盒检测细胞中铁离子和ATP含量,荧光显微镜及流式细胞术检测线粒体膜电位和活性氧(ROS)水平。结果:与对照组相比,铁死亡诱导剂erastin处理组棕色脂肪细胞中铁死亡相关蛋白ACSL4表达增加了1.13倍,SLC7A11和GPX4表达分别减少了27.33%和25.33%(P<0.05);mitoNEET蛋白含量下降了42.14%(P<0.05)。试剂盒检测结果显示,erastin组细胞铁离子含量较对照组升高了1.80倍,但ATP含量下降了14.95%(P<0.05)。荧光显微镜及流式细胞术结果显示,erastin组细胞的线粒体膜电位分别下降了52.18%和61.31%(P<0.05),线粒体ROS含量增加了80.97%(P<0.05),线粒体能量代谢相关蛋白Nrf1、PGC-1α、MFN2和UCP1表达水平分别下降了20.98%、15.17%、15.03%和34.22%(P<0.05)。荧光显微镜及流式细胞术结果显示,与对照组相比,LV-mitoNEET组过表达mitoNEET促使erastin诱导的棕色脂肪细胞的线粒体膜电位分别增加17.61%和96.05%,线粒体ROS的生成减少了24.48%(P<0.05)。Western blot结果表明,mitoNEET慢病毒转染组棕色脂肪细胞中mitoNEET的含量增加了11.19倍(P<0.05),提示病毒转染成功;在erastin处理下,与对照组相比,LV-mitoNEET组棕色脂肪细胞中铁死亡相关蛋白ACSL4表达下降了37.95%,SLC7A11和GPX4表达分别增加了77.82%和66.30%(P<0.05);线粒体代谢相关蛋白MFN2、PGC-1α、Nrf1和UCP1的表达分别上调了79.06%、72.89%、40.14%和31.68%(P<0.05)。试剂盒检测结果显示,与对照组相比,LV-mitoNEET组细胞铁离子含量降低了43.50%,ATP含量增加了33.50%(P<0.05)。结论:mitoNEET过表达抑制铁死亡引起的棕色脂肪细胞线粒体代谢紊乱。

补骨脂酚通过抑制ERK1/2磷酸化并上调ABCA1表达减少巨噬细胞源性泡沫细胞形成

[目的]探讨补骨脂酚(BAK)对巨噬细胞源性泡沫细胞脂质蓄积的影响及机制。[方法]MTT筛选BAK对泡沫细胞药物毒性浓度;油红O染色、NBD胆固醇、Dil-ox-LDL检测泡沫细胞内脂质蓄积情况;使用RT-qPCR和Western blot检测mRNA和蛋白表达。[结果]BAK可以促进胆固醇流出并减少泡沫细胞内脂质蓄积。BAK可以上调三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)的mRNA和蛋白表达水平,同时可下调细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)磷酸化水平。使用ERK1/2激动剂Ro 67-7476处理发现,与BAK处理组相比,加入Ro 67-7476处理后ABCA1蛋白表达下降。[结论]BAK通过抑制ERK1/2的磷酸化,上调ABCA1的表达并促进胆固醇的流出,减少泡沫细胞中的脂质蓄积,从而抑制泡沫细胞的形成。

IHC、FISH、qRT-PCR检测NSCLC ALK融合基因的对比分析

目的对比分析免疫组化(IHC)、荧光原位杂交(FISH)、实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测非小细胞肺癌(NSCLC)ALK融合基因情况。方法收集453例NSCLC标本。随机选取IHC检测的ALK融合基因不同表达程度标本40例[ALK(-)、(+)、(2+)、(3+)标本各10例],采用FISH和qRT-PCR法分别检测各组ALK融合基因表达水平,并进行一致性分析。结果IHC与FISH、qRT-PCR的ALK融合基因检测结果比较,IHC ALK(-)/(3+)与FISH、qRT-PCR检测结果一致率均为100%,具有高度一致性(r=0.781、r=0.740,P<0.05)。FISH与qRT-PCR的检测结果一致率为97.5%,具有高度一致性(r=0.943,P<0.05)。结论FISH、qRT-PCR法与IHC法检测在不同表达程度ALK融合基因样本中检测结果存在差别,IHC敏感性更高。FISH、qRT-PCR法在ALK融合基因样本的检测结果具有高度一致性。

高密度脂蛋白功能研究新进展

高密度脂蛋白颗粒由蛋白质、脂质、miRNA等多种成分组成,具有介导胆固醇逆向转运、抗氧化、抗炎等功能,其组成成分及功能变化与动脉粥样硬化发生、发展密切相关。高密度脂蛋白功能随着组成成分变化而发生改变。本文主要综述了高密度脂蛋白功能与组成成分对动脉粥样硬化的影响,以期为动脉粥样硬化防治提供新思路。

细胞内胆固醇水平调节研究进展

细胞内胆固醇水平动态平衡是细胞发挥生理功能的重要保障。破坏细胞内胆固醇水平动态平衡不仅增加心血管系统疾病患病风险,而且与许多代谢性疾病相关。细胞内胆固醇水平主要受胆固醇生物合成、摄取、流出和酯化的调节。3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A还原酶、角鲨烯单加氧酶和固醇调节元件结合蛋白2是胆固醇合成关键因子。尼曼-匹克C1型类似蛋白1、低密度脂蛋白受体和B族清道夫受体1是细胞摄取胆固醇的重要受体。三磷酸腺苷结合盒转运体A1、G1、G5/8和载脂蛋白A-I结合蛋白介导细胞内胆固醇流出。酰基辅酶A∶胆固醇酰基转移酶(ACAT)能酯化细胞内游离胆固醇。本文主要综述以上对细胞内胆固醇水平平衡有重要调节作用的关键因子研究新进展,以期为细胞内胆固醇水平调节提供新的靶点和研究方向。

关于冠状动脉粥样硬化氧化应激方面指标的研究进展

在冠状动脉硬化的形成机制中氧化损伤成为人们关注的重点,血管壁中各种细胞成分产生过多的活性氧(ROS)可启动动脉粥样硬化复杂的病理生理过程,本文将对冠状动脉粥样硬化氧化应激方面的指标如低密度脂蛋白、超氧物歧化酶、丙二醛、屏氧酶血红素氧合酶(HO)的诱导型的研究作一综述。

铁死亡在心力衰竭中的研究进展

铁死亡是一种新型程序性细胞死亡方式,其特征是细胞内铁超载诱导脂质过氧化物产生并在细胞内大量积累导致细胞死亡。心力衰竭是严重的心功能障碍,心肌细胞的减少是导致其发生发展的主要原因。最近研究表明,在心力衰竭中发生了铁死亡,并证实铁死亡在其发病过程中发挥了至关重要的作用。本文拟就铁死亡的机制及其对心力衰竭的影响进行综述。

琥珀酸与动脉粥样硬化的研究进展

心血管疾病仍然是世界范围内的主要死亡原因,并且年轻/中年人(18~45岁)的心血管疾病发病率依然呈上升趋势。对心血管疾病的早期诊断、预警以及治疗是当前医学研究领域中重要的课题。动脉粥样硬化是多种心血管疾病的病理生理学基础,近来的研究表明,三羧酸循环中间体参与动脉粥样硬化的发生、发展进程,并且可能是动脉粥样硬化早期诊断以及预警的生物标志物。本文综述了琥珀酸与动脉粥样硬化的关系以及作用机制。

烟酰胺单核苷酸对Huh7细胞胆固醇代谢调节作用的研究

目的探讨烟酰胺单核苷酸(NMN)对Huh7细胞胆固醇的调节作用及分子机制。方法用不同浓度(0、12.5、25、50、100、200μmol/L)NMN处理Huh7细胞24 h,采用细胞增殖及毒性检测试剂盒(CCK-8)检测NMN对细胞活力的影响;油红O染色观察细胞内脂质蓄积情况;免疫荧光显微镜观察细胞对DiI-LDL的摄取能力;实时定量PCR(qRT-PCR)和Western blot检测细胞内肝细胞核因子1α(HNF1α)、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)、低密度脂蛋白受体(LDLR)的mRNA和蛋白表达情况。结果CCK-8实验结果显示,不同浓度NMN处理Huh7细胞24 h对细胞活力没有显著影响;油红O染色显示,LDL加入后细胞内红色脂滴数量随着NMN浓度增加而增多;免疫荧光显微镜观察结果显示,细胞核周红色荧光随着NMN浓度增加而增强;Western blot和qRT-PCR结果显示,100、200μmol/L NMN使Huh7细胞PCSK9、HNF1αmRNA和蛋白的表达显著降低,LDLR mRNA和蛋白的表达明显升高(P<0.01)。结论NMN可能通过介导HNF1α/PCSK9/LDLR信号通路参与调节Huh7细胞的胆固醇代谢,增强肝细胞对LDL的摄取能力。

影响脂筏结构和功能因素的研究进展

脂筏是位于质膜中富含胆固醇和鞘磷脂的微结构域,在细胞信号转导和多种疾病中发挥重要调控作用。脂筏的结构和功能受脂质和蛋白质种类及含量的影响,多种因素可以对脂筏进行调节,包括载脂蛋白A-I结合蛋白、肝脏X受体激动剂、高密度脂蛋白和它的模拟物、他汀类药物、甲基-β-环糊精、磷脂抑制剂、依德福星、靶向脂筏受体复合物等。本文主要综述脂筏的调节机制、病理性脂筏和影响脂筏的因素,以期将脂筏作为治疗靶点为防治依赖脂筏的各种疾病提供新思路。

琥珀酸/GPR91轴在动脉粥样硬化中的研究进展

动脉粥样硬化(As)为慢性、炎症性病理过程,是多种心血管疾病的共同病理学基础,严重危害人类健康。近年研究表明,三羧酸循环中间体参与As的发生发展进程。琥珀酸是连接三羧酸循环和线粒体呼吸链之间的关键中间体,缺血、缺氧、中毒和高血糖等病理情况下,琥珀酸在线粒体、胞质和细胞外积蓄,激活其特异性受体GPR91,影响细胞代谢及细胞命运。近年研究发现,高脂血症和As小鼠的血清琥珀酸含量均显著升高。本文主要综述琥珀酸/GPR91轴在与As进程密切相关的血小板活化、免疫与炎症以及高血压中的作用,以期为As的有效防治提供新的参考。

薯蓣皂苷元对THP-1巨噬细胞ABCA1表达及胆固醇流出的影响

目的探讨薯蓣皂苷元(Dgn)对巨噬细胞ATP结合盒转运体A1(ABCA1)表达及其介导胆固醇流出的影响。方法用Dgn或结合ABCA1小干扰RNA(siRNA)处理THP-1源性巨噬细胞24 h后,Western blot检测ABCA1蛋白水平,HPLC检测胞内总胆固醇(TC)、游离胆固醇(FC)及胆固醇酯(CE)含量,液体闪烁计数仪检测胞内胆固醇流出,油红O染色观察胞内脂滴情况。结果 Dgn呈浓度依赖性上调巨噬细胞ABCA1的表达,促进胞内胆固醇流出,降低胞内TC、FC和CE含量,抑制胞内脂质蓄积和泡沫细胞形成。而ABCA1 siRNA与Dgn共处理细胞后,明显抑制Dgn促胆固醇流出作用,胞内脂质蓄积和泡沫细胞形成明显加剧。结论 Dgn通过促进巨噬细胞ABCA1表达和胆固醇流出,抑制胞内脂质蓄积和泡沫细胞形成。