脂多糖通过核因子-κB途径下调泡沫细胞ATP结合盒转运体A1的表达

脂多糖(LPS)介导的免疫炎症反应与动脉粥样硬化(As)的发生密切相关,ATP结合盒转运体A1(ABCA1)促进细胞内胆固醇流出,具有抗As作用.观察了LPS对THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞ABCA1表达及胆固醇流出的影响,并探讨TLR4/NF-κB信号途径和LXRs在此过程中的作用.THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞经不同浓度LPS处理或者用LPS作用不同时间,以LPS单独或用NF-κB抑制剂对甲苯磺酰-L-苯丙氨酸氯甲基甲酮(TPCK)预处理细胞后再加入LPS处理.RT-PCR检测ABCA1、TLR4和LXRα mRNA的表达,Western blot检测ABCA1、LXRα及核内NF-κBp65蛋白的表达,液体闪烁计数器检测细胞内胆固醇流出,高效液相色谱分析细胞内总胆固醇、游离胆固醇和胆固醇酯含量.结果表明,LPS呈浓度和时间依赖性抑制ABCA1的表达,而增加TLR4 mRNA和核内NF-κBp65蛋白的表达,LPS使泡沫细胞内胆固醇流出减少,细胞总胆固醇、游离胆固醇与胆固醇酯增加,TPCK预处理后,LPS的这种作用被部分抑制,LXRα的表达不受LPS和TPCK的影响.这一结果提示,TLR4/NF-κB信号途径介导LPS对ABCA1表达及细胞内胆固醇流出的抑制作用,而LPS对ABCA1表达的调控不通过LXRα途径.

PDTC对ox-LDL诱导的THP-1巨噬细胞脂质蓄积和胆固醇流出的影响

目的研究核因子-κB(NF-κB)抑制剂二硫代氨基甲酸吡咯烷(PDTC)对THP-1巨噬细胞脂质蓄积和胆固醇流出的影响。方法 60 nmol/L PMA孵育THP-1巨噬细胞24 h后,分为3组:对照组、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)组(100μg/mL)和PDTC组(100μg/mL ox-LDL+50μmol/L PDTC)。用油红O染色观察细胞内脂质蓄积情况,高效液相色谱分析法检测细胞内胆固醇水平,用液体闪烁计数法观察细胞内胆固醇的流出。结果PDTC抑制ox-LDL诱导的THP-1巨噬细胞脂质蓄积,明显降低细胞内总胆固醇、游离胆固醇和胆固醇酯的含量,增加载脂蛋白A-Ⅰ(apoA-Ⅰ)介导的胆固醇流出,但对HDL介导的胆固醇流出无明显影响。结论 PDTC抑制ox-LDL诱导的THP-1巨噬细胞脂质蓄积,促进apoA-Ⅰ介导的胆固醇流出。

ApoA-Ⅰ与ABCA1结合激活信号通路并介导细胞内胆固醇流出

高密度脂蛋白（high density lipoproteins,HDL）与心血管疾病呈明显的负相关,而HDL功能的一个重要方面就是参与胆固醇逆向转运（reverse cholesterol transport,RCT）[1]。HDL中的主要成分载脂蛋白－A

ABCA1与NPC1在细胞内胆固醇转运中的作用

腺苷三磷酸结合盒转运蛋白A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)是血浆高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)颗粒形成之初的限速步骤。ABCA1通过膜泡运输脂质至细胞表面的HDL载脂蛋白的作用机制尚未完全阐明。C型尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease type C,NPC)主要由NPC1基因突变引起,NPC1蛋白能促进胆固醇和其他脂质从晚期胞内体/溶酶体流入其他细胞结构。ABCA1和NPC1相互作用保持细胞内脂质平衡,与Tangier病和N C P病等病理过程密切相关。

影响胆固醇在肠道吸收的相关蛋白

胆固醇在肠道吸收转运过程中,尼曼—匹克C1型类似蛋白1(Niemann-Pick C1 Like 1,NPC1L1)介导了胆固醇的吸收,同时有协调ATP-结合盒转运体(ATP-binding cassette,ABC)G5和ABCG8的作用;胆固醇从质膜转运到内质网,通过酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(acyl coenzyme A-cholesterol acyltransferase,ACAT)调节胆固醇的酯化速率,进而参与合成乳糜微粒,这个过程依赖脱辅基蛋白B(apoproteinB,apoB)、微粒体甘油三酯转移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein,MTP)和内质网跨膜激酶(IRE1)β的活性。特异的小囊泡携带这些乳糜微粒到细胞的基底外侧膜,进入淋巴系统。另外未被ACAT酯化的胆固醇一部分通过ABCG5/G8返回肠道,另一部分通过ABCA1介导出基底外侧膜进入血浆。本文就调节胆固醇吸收相关蛋白及其调节机制的研究进展做一综述。

过氧化物酶体增殖物激活受体与炎症性疾病

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)属于核受体超家族,分三个亚型,即PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。PPARα调节脂质新陈代谢、氧化和脂肪酸的运输及葡萄糖动态平衡并发挥一定的抗炎效应;PPARβ/δ是动脉粥样硬化、脂质、葡萄糖和能量动态平衡的重要调节因子;PPARγ具有抗炎性反应和抗动脉粥样硬化作用。PPAR家族具有多种生物学功能,其与炎症性疾病的关系是目前研究的热点。

急性期应答与胆固醇逆向转运

胆固醇逆向转运(reverse cholesterol transport,RCT)是促进外周胆固醇从细胞内流出,然后转运到肝脏进行代谢的过程,是机体抗动脉粥样硬化相关疾病的重要机制。研究表明,感染、炎症及创伤等诱导的急性期应答(acute phase response,APR)影响高密度脂蛋白的结构和功能,抑制细胞内胆固醇流出、血浆胆固醇转运及肝脏胆固醇代谢和排泌等环节,因此抑制体内RCT。APR短期抑制RCT有利于机体抗感染和组织损伤,然而,APR对RCT的进一步抑制将促进外周组织胆固醇蓄积及代谢紊乱,可能是多种感染免疫性疾病、代谢性疾病与动脉粥样硬化呈正相关的关键因素。本文就APR调节机体RCT的最新研究进展作一综述。