小头畸形-癫痫-发育迟缓综合征1家系遗传学分析并文献复习

目的探讨小头畸形-癫痫-发育迟缓(microcephaly-seizures-development delay,MCSZ)综合征的临床表现和遗传学病因。方法对2018年6月在本院就诊的1个MCSZ家系中患儿及其父母行全基因外显子组测序和生物信息学分析,将所得的致病性变异用Sanger测序法验证。明确患儿的分子诊断后,对该家系2020年再妊娠胎儿行产前基因诊断。并通过文献复习,总结和分析国内外已报道的MCSZ综合征病例的临床特征及遗传学特点。结果(1)本病例:患儿女性,8月龄,因“头围小,反复抽搐”收入院,临床表现为小头畸形、多发性癫痫、精神发育迟缓。听觉诱发电位示左侧耳神经通路中度损害,全外显子组测序发现患儿存在PNKP基因复合杂合变异。其中致病性c.199-10_203delinsTCTGAGGGGT变异遗传自父亲,可能致病性c.1505C>T(p.P502>L)变异遗传自母亲,两变异均为文献未报道的变异。结合临床表现考虑遗传学病因为PNKP基因复合杂合变异。该家系再孕胎儿未遗传来自父母的PNKP基因变异,夫妇选择继续妊娠。随访至2021年12月,再孕胎儿为女性,现13月龄,枕额围测值、语言、运动发育正常。(2)文献复习:共检索到相关文献12篇、MCSZ综合征患者38例,合并本例共39例。39例患儿的临床表型包括:小头畸形(91.7%,33/36)、癫痫(88.2%,30/34)、发育迟缓(96.4%,27/28)、多动症(25.6%,10/39)、胃食管反流(10.3%,4/39)和听力丧失(7.7%,3/39)。其中癫痫首发年龄集中在婴幼儿期(96.3%,26/27),头颅MRI检查异常比例为91.2%(31/34)。结论对于产前发现胎儿头围偏小,且进行性缩小表现,出生后伴有小头畸形、癫痫、发育迟缓、多动症、胃食管反流和听力丧失等临床特征的患者,应当考虑MCSZ综合征可能。此类患儿临床预后差异大,基因检测有助于早期诊断和遗传咨询。