重组人神经生长因子对糖尿病大鼠难愈创面愈合的影响

目的研究重组人神经生长因子(recombinant human nerve growth factor,rh NGF)对糖尿病大鼠合并难愈创面的治疗效果。方法腹腔注射链脲佐菌素(60 mg·kg^(-1))诱导大鼠糖尿病模型,并在大鼠背部造成一圆形烫伤创面,建立糖尿病合并难愈创面的动物模型。用药组rh NGF(3、6、12μg·kg^(-1))肌肉注射给药,每天1次,连续21 d。测定大鼠伤口面积,HE染色和透射电镜检查创面皮肤组织病理形态学变化。结果 rh NGF明显减小糖尿病大鼠烫伤创伤面积(P <0. 05); HE染色结果表明,rh NGF明显促进糖尿病大鼠烫伤创面纤维细胞和毛细血管再生;透射电镜结果表明,rh NGF对糖尿病大鼠烫伤创面皮肤的上皮细胞结构排列、细胞连接以及上皮下胶原等超微结构有明显改善作用。结论rh NGF对糖尿病大鼠烫伤性难愈创面具有促进愈合的作用。

磷酸二酯酶4作为改善认知药物作用靶点的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是导致认知功能障碍最常见的疾病之一,"β淀粉样蛋白(Aβ)假说"及"tau蛋白聚集假说"是AD发病机制中比较有代表性的学说。但目前针对减少Aβ沉积的疗法在临床试验中宣告失败;而tau蛋白上游有多个蛋白激酶可调控其磷酸化,抑制单个激酶往往不能有效抑制tau的聚集,同时抑制多个激酶又会产生比较严重的不良反应。目前,以Aβ及tau蛋白为靶点的药物研发均遇到很大的阻力。鉴于此,研究人员正在寻找新的改善认知障碍的药物作用靶点。磷酸二酯酶4(PDE4)是体内负责水解c AMP的酶类,其中PDE4A、B及D在中枢神经系统高度表达。抑制PDE4可引起c AMP/PKA/CREB/BDNF信号通路的活化,从而有利于加强和巩固学习记忆。本文将对PDE4在学习记忆的作用、作用的信号通路及以PDE4为靶点研发改善认知障碍药物的进展做一综述。

RAGE受体在阿尔茨海默病中的作用

糖基化终末产物受体RAGE属于免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白,其在细胞膜上可与糖基化终末端产物AGE、Aβ、钙粒蛋白和神经突触生长因子等配体结合,从而在细胞内产生一系列级联反应。在阿尔茨海默病(AD)患者脑组织中,RAGE呈高水平表达且与Aβ共定位于神经元和小胶质细胞中,提示RAGE可能通过与Aβ的相互作用从而影响AD的病程。近年来,中枢神经系统中RAGE受体与AD的关系得到广泛证实:(1)RAGE可以增加神经系统中Aβ的含量。一方面,细胞内β分泌酶对淀粉样蛋白前体APP进行剪切会产生毒性的Aβ,而AD患者大脑中,RAGE的高表达可以增强细胞内β分泌酶的活性,从而增加Aβ的产生;另一方面,内皮细胞上RAGE受体参与Aβ的转运,可结合摄取血液中Aβ,通过内吞和跨膜作用介导Aβ通过血脑屏障入脑,增加中枢神经中Aβ的含量。(2)神经元上的RAGE受体与配体Aβ结合,可激活炎症信号通路、释放ROS等产生氧化应激和引起神经炎症,会进一步增加Aβ的神经毒性以及RAGE的持续活化;此级联反应一旦发生,可迅速激活整个神经毒性的正反馈调节。因此,RAGE受体在AD发病过程中起着至关重要的作用,随着RAGE受体在AD病程中作用的进一步研究,其有望成为AD治疗新靶点。

磷酸二酯酶10A抑制剂与精神分裂症

精神分裂症(SZ)在临床上发病率约1%,临床症状主要包括阳性症状、阴性症状以及认知障碍。治疗SZ的药物有经典和非经典抗精神病药2类。经典抗精神病药可改善阳性症状,但对其他症状无效;非经典抗精神病药则常常引起血糖、血脂异常等不良反应。因此,研发安全且改善多种SZ症状的新药极为重要。近年来,越来越多的研究表明磷酸二酯酶10A(PDE10A)可能在SZ的治疗中发挥作用,依据如下:(1)哺乳动物纹状体和黑质中的中型棘神经元中大量表达PDE10A,且参与了基底核神经节信息的整合;(2)PDE10A抑制剂通过抑制cAMP水解进而提高胞内cAMP水平,与激活多巴胺D1受体和拮抗D2受体的效果相同;(3)已有PDE10A抑制剂在临床前的试验结果表明,PDE10A抑制剂能够改善SZ的各种症状。本文综述PDE 10A与SZ的关系及其抑制剂在SZ治疗中的作用。

磷酸二酯酶9作为治疗阿尔茨海默病的靶点

磷酸二酯酶(PDE)是体内唯一负责水解环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的酶家族。其中,PDE9对cGMP具有高亲和力。PDE9广泛分布于脑组织,在海马和皮质等部位具有高水平表达,PDE9的脑区分布提示其可能与学习记忆有关。研究显示,阿尔茨海默病(AD)患者脑组织中PDE9表达显著增加并伴随cGMP水平的下降,提示PDE9及其介导的信号通路可能参与AD的发病过程。越来越多的证据表明,PDE9参与AD的发生与疾病进展。选择性抑制PDE9可显著改善东莨菪碱及MK801诱导的大鼠学习记忆障碍,并能恢复Aβ寡聚体诱导的LTP受损。进一步在体外实验中发现,抑制PDE9(如PDE9抑制剂BF-04447943)可显著增加神经突起的延伸及突触形成,增加谷氨酸受体的磷酸化。对其机制研究发现,抑制PDE9可激活脑组织内NO/cGMP/CREB通路,该通路与神经可塑性及学习记忆高度相关。另外,在AD中,皮质胆碱能神经元c GMP的合成减少,cGMP可影响乙酰胆碱的释放;而抑制PDE9则可抑制c GMP的水解。另一方面,抑制PDE9还可能够通过改善NMDA受体的功能从而改善认知障碍。这些结果提示,PDE9可能是治疗AD的新靶点。本综述探讨PDE9在AD发生中的作用、参与认知障碍的调节机制以及近年来PDE9抑制剂在改善AD认知障碍中的研究进展。