抗结核药所致肝损害与药物代谢酶等基因多态性的关联性研究

肺结核是由结核分枝杆菌(MTB)感染引起的慢性传染病,是严重危害人类健康的传染病之一。抗结核药物所致肝损害(anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity,ATDH)是结核病治疗过程中备受关注的问题。有关ATDH的致病机制尚不完全明确,深入探讨肝损害发生的机制显得尤为重要。抗结核药在体内经各种代谢酶及转运体作用形成毒性较低的产物,而这些酶的基因多态性很可能是影响ATDH的重要因素。本文就相关酶的基因多态性与ATDH致病原因作一概述。

高脂高热量饮食对中国健康受试者口服阿托伐他汀药代动力学的影响

目的研究高脂高热量饮食对中国健康受试者口服阿托伐他汀钙胶囊药代动力学的影响。方法采用随机、交叉、自身对照设计方法,将24名健康受试者随机分成2组,分别在两个不同试验周期空腹和进食高脂高热量食物30min后口服20 mg的阿托伐他汀钙胶囊。受试者在给药前和给药后不同时间点采集血样,用建立的HPLC-MS/MS方法测定血浆中阿托伐他汀的浓度,计算相应的药代动力学参数,比较分析空腹和进食高脂高热食物给药后药动学参数的差异。结果 24名受试者在进食和空腹状态下口服阿托伐他汀钙胶囊20mg的主要药代动力学参数:Cmax分别为(4.71±2.36)ng·mL-1、(12.35±6.85)ng·mL-1;tmax分别为(2.49±2.06)h、(0.49±0.24)h;t1/2分别为(13.85±4.23)h、(15.84±12.48)h;AUC0-t分别为(47.74±18.23)ng·mL-1、(51.50±17.58)ng·mL-1。结论进食高脂高热量食物对阿托伐他汀吸收速度影响较大,而对消除速度和吸收程度影响较小。

CYP3A4基因多态性对进食后阿托伐他汀钙药代动力学的影响

目的探讨CYP3A4基因多态性对进食后阿托伐他汀钙药代动力学的影响。方法采用随机、2周期、自身交叉对照法,将16名健康受试者分为2组:A组和B组,每组8人。A组第1周期给予阿托伐他汀钙片20mg空腹口服;第2周期(1周后)给予高脂、高热量的配方饮食,后给予阿托伐他汀钙20mg用200mL温开水口服。B组第1周期在给予高脂、高热量的配方饮食后给予阿托伐他汀钙片20mg口服;第2周期(1周后)给予阿托伐他汀钙20mg用200mL温开水口服。采用RFLP-PCR法对16名受试者进行全血CYP3A4基因分型,采用LC-MS-MS法检测16名受试者血浆中阿托伐他汀钙的血药浓度。比较CYP3A4不同基因型个体空腹和进食后服用阿托伐他汀钙药代动力学参数的差异。结果 16名受试者中,野生型CYP3A4*1/*1(217bp+70bp)8名(50.0%),突变杂合子CYP3A4*1/*1G(287bp+217bp+70bp)8名(50.0%)。无CYP3A4*1G/*1G突变纯合子个体。16名受试者空腹服药时和进食后服药时野生型CYP3A4*1/*1的t1/2、Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-∞、CL、Vd与CYP3A4*1/*1G突变杂合子*1/*1比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 CYP3A4基因多态性对进食产生的阿托伐他汀钙药动学特征的改变无影响。

高血脂患者中氟伐他汀群体药代动力学特征的研究

目的用非线性混合效应模型(NONMEM)建立氟伐他汀在高血脂患者群体药代动力学(PPK)模型,并探讨影响PPK特征的相关因素。方法以52例原发性高血脂患者为研究对象,患者服用氟伐他汀40,80 mg后,用HPLC-MS/MS法检测氟伐他汀血药浓度,用限制性片段长度多态性(RFLP-PCR)法检测OATP1B1基因多态性;用NONMEM建立氟伐他汀PPK模型,考察一般生物学特征和基因多态性和实验室生化指标等45个变量对药代动力学参数的影响,用自举法进行验证。结果氟伐他汀在高脂血症患者体内的PPK可用一房室模型描述,个体间变异符合乘法模型。氟伐他汀的清除率和分布容积的群体典型值分别为1.16×10^(-1)L·h^(-1)和4.16×10~3L。有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)388A>G、OATP1B1 521T>C、合并丹参制剂给药、年龄对氟伐他汀的PPK参数有显著影响。模型计算值和500次自举法验证值相符。结论 OATP1B1 388位点突变降低清除率,合并丹参制剂给药升高清除率,OATP1B1 521位点突变降低分布容积,分布容积随年龄增大而增大。本研究建立的氟伐他汀PPK模型稳定可靠。

OATP遗传多态对口服降糖药及调血脂药转运的影响及可能的相互作用机制研究

2型糖尿病的发病原因是胰岛素分泌相对不足或胰岛素功能抵抗引起的血糖异常升高的代谢性疾病,至2014年全世界患病人数已升至4.2亿人,并呈逐年递增趋势。临床患者在患有糖尿病的同时一般伴有高血脂、高血压等疾病,故为了控制病情常与他汀类等调血脂药等联合使用,以减少心血管疾病发病率和死亡率,

皂苷类化合物对转运蛋白的影响及其转运研究

皂苷类化合物是许多常见中草药如人参、田七、甘草等的主要有效成分,具有抗肿瘤、抗炎、促进免疫等多种药理活性,在临床上广泛应用。人体内的摄取转运蛋白和外排转运蛋白在皂苷类化合物的体内处置过程及其与其他药物的相互作用中发挥了重要作用。本文就皂苷类化合物对转运蛋白的影响及其介导的转运研究进行综述。

与P-糖蛋白及MDR1基因关联的药物转运研究现状

P-糖蛋白(P-gp)由MDR1基因编码,腺苷三磷酸依赖的药物外向转运蛋白,是介导药物吸收与转运动力学的关键转运体。不少药物通过核因子κB(NF-κB)和孕烷X受体(PXR)信号通路直接影响MDR1基因和P-gp的表达,导致P-gp的功能发生改变,从而影响药物的吸收转运。因此,本文对P-gp介导的药物转运相互作用、药物对P-gp和MDR1基因表达的影响,以及与P-gp/MDR1基因表达相关的NF-κB和PXR信号通路的研究概况进行收集与探讨,以期从基因和蛋白水平上,为研究药物吸收转运特征的变化提供一定依据。

PDZK1对B类Ⅰ型清道夫受体的调控及其与调血脂药物的关联研究

PDZK1是含有4个PDZ结构域的衔接蛋白。B类Ⅰ型清道夫受体(SR-BⅠ)是第1个在分子水平上确证的高密度脂蛋白受体。PDZK1转录后调控SR-BⅠ表达,调血脂药物可调控PDZK1和SR-BⅠ表达,从而影响调血脂药物的降脂作用。因此,本文就PDZK1对SR-BⅠ的调控及其与调血脂药物的关联研究作一综述。

藏红花降血脂作用的研究进展

藏红花是鸢尾科番红花属球根类草本植物,具有利胆保肝、抵御癌症侵袭、干预心血管类疾病以及调节免疫功能等作用。藏红花还有降血脂的功效。本文综述藏红花降血脂作用方面的研究进展。

藏花酸在Caco-2细胞模型中的吸收转运研究

目的探讨藏花酸(CRO)在Caco-2细胞模型中的吸收转运机制。方法摄取实验用系列浓度藏花酸(20,40,60,80μmol·L^(-1))在Caco-2细胞摄取30 min。维拉帕米对藏花酸摄取影响实验采用系列浓度藏花酸(10,20,40μmol·L^(-1))并分别加入60μmol·L^(-1)维拉帕米37℃摄取30 min,经处理后,用HPLC测定藏花酸的摄取量,同时设置不加维拉帕米的对照组。转运实验用跨膜电阻和甘露醇渗漏符合要求的Caco-2细胞单层中进行,用60μmol·L^(-1)藏花酸和60μmol·L^(-1)维拉帕米的药液孵育20 min,经处理后,用HPLC测定藏花酸的转运量,同时设置不加维拉帕米的对照组,探索维拉帕米对Caco-2对藏花酸转运的影响。结果藏花酸在Caco-2细胞中的药物摄取量随浓度的增加呈线性增加分别是(2.65±0.03),(4.75±0.09)和(7.57±0.14)nmol·min^(-1)·mg^(-1)protein,加入维拉帕米后对藏花酸细胞摄取(2.77±0.04),(4.67±0.06)和(7.91±0.12)nmol·min^(-1)·mg^(-1)protein,摄取无差异。藏花酸在Caco-2细胞模型中转运实验渗透系表观渗透率(PDR)1.52±0.03,加入维拉帕米后表观渗透率为1.51±0.05,转运无显著影响。结论藏花酸可能是以被动扩散为主要方式被小肠上皮细胞摄取和转运,同时可能存在主动转运,与P-糖蛋白的外排无关。