脊髓小胶质细胞中释放ATP的SWELL1通道参与神经病理性疼痛

外周神经损伤后,细胞外三磷酸腺苷(ATP)介导的嘌呤能信号对脊髓小胶质细胞激活和神经病理性疼痛至关重要。然而,ATP释放的机制仍然知之甚少。该研究发现体积调控阴离子通道(volume-regulated anion channel,VRAC)是一个ATP释放通道,在小胶质细胞中被炎症介质鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)激活。SWELL1(也称为Lrrc8a)是VRAC必需的亚基,小鼠小胶质细胞特异性敲除Swell1减少了由周围神经损伤引起的脊髓细胞外ATP增加。而且,基因敲除小鼠还表现出脊髓小胶质细胞活化减少、背角神经元过度兴奋下降、诱发的和自发的神经病理性疼痛样行为下降。该研究通过高通量筛选确定了一个FDA批准的药物—双香豆素作为一种新型有效的VRAC抑制剂。鞘内给予双香豆素减轻了小鼠神经损伤引起的机械性触诱发痛。该研究证明脊髓中小胶质细胞释放ATP的VRAC是神经病理性疼痛的关键因素,也是治疗这种疾病的潜在靶点。

靶向GPCRs的药物筛选方法

G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor,GPCR)是一类7-次跨膜蛋白,参与介导多种重要的生理功能,是畅销药物中占比最高和最成功的靶点之一。几十年来,靶向GPCR的药物研发一直是学术界和制药界的热门焦点,这些已发现并批准使用的GPCR药物为多种人类疾病的治疗提供了可能性,包括癌症、病毒感染、炎症性疾病和代谢性疾病等,例如艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽和阿比鲁肽等靶向胰高血糖素样肽1受体的肽类药物已用于2型糖尿病的治疗[1];靶向钙敏感受体的变构调节剂西那卡塞已批准用于甲状旁腺功能亢进治疗[2]。