富马酸福莫特罗口腔速溶膜剂的制备和评价

目的:制备并评价富马酸福莫特罗口腔速溶膜剂(formoterol fumarate oral fast dissolving films, FMT-OFDF)。方法:采用溶剂浇铸法制备FMT-OFDF。以羟丙甲纤维素E5(hydroxypropyl methylcellulose E5, HPMC E5)、甘油和预胶化淀粉的用量为考察因素,以膜剂的外观、厚度和崩解时间为评价指标,用正交试验法优化处方;对制备的FMT-OFDF的厚度、含量均匀度、含水量、折叠耐力、表面pH值、体外崩解时间和体外溶出等指标进行评价;通过扫描电镜及X射线衍射考察FMT在膜剂中的存在状态。结果:筛选的最优处方为HPMC E5(0.30 g)、甘油(0.10 g)和预胶化淀粉(0.01 g)。制备的FMT-OFDF的厚度为(65.37±0.61)μm,FMT含量为(44.33±2.01)μg,含水量为(5.73±0.27)%,折叠耐力为(236.70±7.09)次,崩解总时长为(57.60±3.01) s,表面pH值为6.83±0.11,在3 min时FMT的累积释放可达99.24%。FMT-OFDF的表面无原料药颗粒,无微观损伤,FMT在OFDF中以分子形式存在。结论:采用正交试验法优化制得的FMT-OFDF外观光滑透明,崩解迅速,表明FMT-OFDF有快速缓解哮喘的潜力。

司替戊醇及其自纳米乳在大鼠血浆和脑组织中的药物浓度比较

目的:建立测定大鼠血浆和脑组织中司替戊醇(STP)质量浓度的方法,并比较STP及其自纳米乳在血浆、脑组织中的药物浓度。方法:以占吨酮为内标,采用高效液相色谱-荧光检测法(HPLC-FLR)测定。色谱柱为Diamonsil C18,流动相为乙腈-25 mmol/L KH2PO4水溶液[44∶56(V/V),pH 2.6],流速为1.5 mL/min,激发波长为210 nm,发射波长为400 nm,柱温为30℃,进样量为10μL。将36只大鼠随机分为两组,每组18只,分别灌胃STP自纳米乳和STP混悬液(40 mg/kg,均以STP计)。于给药后0.5、1、2 h时采集大鼠血液和脑组织样品(各时间点每组各6只),经乙腈沉淀蛋白(脑组织需先进行匀质)等处理后,采用上述色谱条件检测STP的质量浓度并比较。结果:STP在血浆、脑组织中药物浓度检测的线性范围均为0.02~8.00μg/mL(r分别为0.9996、0.9994),定量下限均为0.02μg/mL;日内、日间RSD均小于5%,提取回收率和方法回收率均不低于90%。与STP混悬液组比较,STP自纳米乳组大鼠各时间点的血药浓度(给药后1 h除外)、脑组织中药物浓度(给药后2 h除外)均显著升高(P<0.05),且两者(以STP自纳米乳为对象)具有明显的线性关系。结论:所建HPLC-FLR法的灵敏度、精密度较高,可用于研究STP及其自纳米乳在大鼠血浆和脑组织中的分布情况;将STP制成自纳米乳后,其在血浆、脑组织中的药物浓度明显提高。

超饱和体系改善阿昔洛韦脂肪酸酯前体药物的透皮递送

目的:制备亲脂性阿昔洛韦(ACV)前体药物的超饱和体系,增加ACV的皮肤生物利用度。方法:采用酸酐酰化法合成ACV的乙酸酯(ACV-Ace)、丁酸酯(ACV-But)和己酸酯(ACV-Hex)等3种ACV前体药物。使用核磁共振氢谱、高分辨质谱确证ACV及3种ACV前体药物的结构;采用超高效液相色谱-三重四极杆串联质谱法测定ACV及3种ACV前体药物的浓度,并计算其在不同体积分数的丙二醇-水溶液中的饱和溶解度,筛选出超饱和体系形成潜力最大的化合物。通过共溶剂法制备该化合物的超饱和体系,并采用光学显微镜观察羟丙基甲基纤维素E3(HPMC E3)对其物理稳定性的影响。采用立式Franz扩散池研究超饱和度(DS)和HPMC E3对该超饱和体系在离体猪皮上作用1 h后药物皮肤蓄积量的影响,采用冷冻层切-分层定量法测定使用上述超饱和体系和上市阿昔洛韦乳膏1 h后药物在离体猪皮中的分布情况。结果:3种ACV前体药物均被成功合成。建立的定量方法符合生物样品分析要求。在3种前体药物中,ACV-Hex显示出最小的水饱和溶解度[(0.5±0.0)mmol/L]和最大的丙二醇饱和溶解度[(53.4±14.2)mmol/L],具备形成具有较高DS的超饱和体系的潜力。在10%丙二醇-水体系中,HPMC E3的加入可保证DS不超过4的ACV-Hex超饱和体系在1 h内保持物理稳定。含有HPMC E3的DS为4的ACV-Hex超饱和体系作用1 h后的总皮肤蓄积量(ACV+ACV-Hex)高于DS<4或不含HPMC E3的ACV-Hex超饱和体系作用后的总皮肤蓄积量;另外,上述超饱和体系渗透进入基底表皮层(皮肤厚度为100-160μm)的ACV量显著高于上市药品阿昔洛韦乳膏(P<0.05)。结论:ACV的亲脂性前体药物ACV-Hex可在HPMC E3存在下,于10%丙二醇-水体系中形成稳定的DS为4的超饱和体系;其作用于离体皮肤1 h后可在基底表皮层蓄积较高浓度的ACV,可能对局部治疗单纯疱疹病毒皮肤感染具有一定价值。

UPLC-MS/MS法测定大鼠血浆及脑组织中的劳拉西泮和劳拉西泮甘氨酸酯

目的采用超高效液相色谱-串联质谱技术(UPLC-MS/MS)同时测定大鼠血浆及脑组织中的劳拉西泮(LZP)和其新型前药劳拉西泮甘氨酸酯(LZP-Gly),并将其用于研究透皮离子导入LZP-Gly后大鼠体内的血浆药动学和药物的脑组织分布。方法采用BEH C18色谱柱(50.0 mm×2.1 mm,2.5μm),流动相为乙腈-0.1%甲酸水溶液(70∶30),梯度洗脱,流速0.2 mL·min^(-1),柱温30℃。离子化方式为电喷雾,多反应离子监测,正离子模式,LZP、LZP-Gly和内标地西泮的检测离子对分别为m/z 321.1→275.2、m/z 378.2→275.2、m/z 285.1→154.0。结果LZP和LZP-Gly在大鼠血浆和脑组织中的线性范围均为2~40 ng·mL^(-1),r为0.9990~0.9998,最低定量限均为0.4 ng·mL^(-1);方法的日内和日间RSD均<7.69%,回收率为92.00%~106.00%;血浆和脑组织基质对测定无干扰。结论所用方法灵敏度高,特异性强,快速、准确,可用于同时测定大鼠血浆和脑组织中LZP和LZP-Gly的含量。