整合素α_(v)β_(3)靶向放射性药物^(99m)Tc-RGD联合抗PD-L1抗体增强肿瘤治疗效果的研究

目的探讨诊断类放射性核素^(99m)Tc标记的多肽精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸(RGD)对肿瘤免疫微环境的调控作用以及联合抗程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抗体增强抗肿瘤治疗的效果。方法采用流式细胞术对肿瘤细胞的PD-L1表达水平进行检测,采用单光子发射计算机断层显像(single photon emission computed tomography,SPECT)评估^(99m)Tc-RGD在MC38肿瘤鼠中的分布情况,采用^(99m)Tc-RGD联合抗PD-L1抗体对MC38肿瘤鼠模型进行治疗,评价其抗肿瘤治疗效果。结果经^(99m)Tc-RGD诱导后,CT26、MC38、4T1和B16F10肿瘤细胞表面的PD-L1表达水平均显著上调,差异具有显著统计学意义(P均<0.01);以MC38肿瘤鼠为模型,对其注射^(99m)Tc-RGD并进行SPECT显像,结果显示存在明显的肿瘤摄取;^(99m)Tc-RGD联合抗PD-L1抗体治疗MC38肿瘤鼠模型的研究结果表明,不同的给药剂量和时间窗可对联合治疗效果产生显著影响,18.5 MBq或37 MBq^(99m)Tc-RGD联合抗PD-L1抗体在间隔4 h时间窗时产生最佳治疗效果。结论^(99m)Tc-RGD可诱导肿瘤细胞表面PD-L1表达水平上调,联合抗PD-L1抗体可增强抗肿瘤治疗效果。

放射性药物联合免疫检查点抑制剂协同抗肿瘤研究新进展

靶向放射性核素治疗诱导DNA双链断裂,激活cGAS-STING通路、NF-κB/IRF3通路和STAT1/3-IRF1通路,上调程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的表达,促炎细胞因子、CD8^(+)T细胞及CD4^(+)T细胞在肿瘤中浸润增加,为免疫检查点抑制剂治疗提供了有利的免疫原性微环境。联合治疗使得正向调节免疫反应的记忆效应T细胞、M1型巨噬细胞及树突状细胞浸润增加,免疫抑制性的调节性T细胞、M2型巨噬细胞及髓源性抑制细胞下调,部分小鼠肿瘤完全缓解并产生免疫记忆。值得注意的是,放射性诊断药物2-[^(18)F]FDG联合PD-L1抗体治疗也可调控免疫微环境,显著提高疗效。本文主要综述目前典型的放射性药物联合免疫检查点抑制剂协同抗肿瘤治疗策略,并强调联合治疗时间窗以及不同的治疗组合可能改善治疗效果,提出诊断放射性药物联合免疫治疗有望成为一种新的肿瘤治疗范式,或将成为未来研究的重要方向。