Notch4通路与肿瘤

尽管Notch家族中Notch1-3与肿瘤的关系多有报道,但目前关于Notch4在肿瘤中的研究相对较少。新近的研究发现,Notch4可通过调控癌细胞的生长、增殖、凋亡、迁移、侵袭、肿瘤血管的生成等机制促进或抑制肿瘤的发生发展。阐明Notch4通路在肿瘤发生发展中的作用对于深入揭示肿瘤发生发展的机制非常重要,在此研究基础上,Notch4有望成为肿瘤分子诊断及治疗的新靶点。本文就Notch4通路在肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤的发生发展中的研究进展作一综述。

circ_0000619通过调控miR-595/GLS轴对食管鳞状细胞癌细胞增殖及谷氨酰胺代谢的影响

目的:探讨circ_0000619/miR-595/GLS轴对人食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)KYSE150细胞增殖、迁移、侵袭和谷氨酰胺代谢的影响及其可能的机制。方法:采用qPCR法检测KYSE150细胞中circ_0000619、miR-595、谷氨酰胺酶(glutaminase,GLS)mRNA等表达水平,Western blot检测KYSE150细胞中GLS蛋白的表达情况,使用细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8,CCK-8)试剂盒、Transwell法分别检测KYSE150细胞增殖、迁移及侵袭能力,使用相应的检测试剂盒检测KYSE150细胞谷氨酰胺消耗、谷氨酸产生及ATP产生水平,利用生物信息学分析技术及双荧光素酶报告基因实验分析并检测circ_0000619、miR-595与GLS mRNA之间的相互作用关系。结果:circ_0000619在ESCC细胞系中呈现高表达,其亲本基因DENND4A mRNA在食管癌组织中呈高表达(P<0.01);敲减circ_0000619显著抑制KYSE150细胞的增殖、侵袭和迁移能力(P<0.01),并显著抑制KYSE150细胞的谷氨酰胺消耗、谷氨酸及ATP产生水平(P<0.01);敲减circ_0000619显著上调miR-595表达(P<0.01),抑制GLS mRNA(P<0.01)及蛋白的表达;双荧光素酶报告基因实验显示在KYSE150细胞中,circ_0000619与miR-595存在靶向结合、miR-595与GLS存在靶向结合(P<0.01)。circ_0000619敲低显著降低了KYSE150细胞谷氨酰胺代谢和细胞增殖,并且这些作用被miR-595抑制或GLS过表达部分逆转。结论:circ_0000619能通过靶向调控miR-595/GLS轴增强ESCC细胞谷氨酰胺代谢及细胞增殖,并可能成为潜在的ESCC治疗靶点。

lncRNA MAFG-AS1通过调控miR-11181-3p/GLG1轴促进胃癌AGS细胞迁移、侵袭和有氧糖酵解

目的:探讨lncRNA MAFG-AS1/miR-11181-3p/GLG1分子轴对胃癌(gastric cancer,GC)细胞迁移、侵袭和有氧糖酵解的影响及其可能的机制。方法:选取MAFG-AS1相对高表达的GC细胞系AGS作为研究对象,采用qPCR法检测其MAFGAS1、miR-11181-3p、GLG1的RNA表达水平,Transwell实验、糖酵解分析等检测细胞迁移、侵袭和有氧糖酵解的变化,利用生物信息学分析及双荧光素酶报告基因验证MAFG-AS1、miR-11181-3p、GLG1之间的相互作用关系。结果:敲减MAFG-AS1显著上调miR-11181-3p及下调GLG1的表达(均P<0.01),并可显著抑制GC细胞迁移、侵袭和有氧糖酵解(均P<0.01);荧光素酶报告基因证实MAFG-AS1竞争性吸附miR-11181-3p(P<0.01);抑制miR-11181-3p或过表达GLG1可部分逆转敲减MAFG-AS1对GC细胞迁移、侵袭和有氧糖酵解的抑制作用(均P<0.05或P<0.01)。结论:MAFG-AS1通过miR-11181-3p/GLG1分子轴增强GC迁移、侵袭和有氧糖酵解,可能是GC诊疗的潜在分子靶点。

Notch4通过调控活化转录因子2影响胰腺癌细胞的迁移和侵袭及其可能的机制

目的:探讨Notch4调控活化转录因子2(activating transcription factor 2,ATF2)对胰腺癌(pancreatic cancer, PC)细胞侵袭和迁移的影响及其可能的机制。方法:收集台州学院附属医院2015年2月至2019年7月手术切除的PC组织及其配对的癌旁组织标本各60份,采用免疫组织化学技术检测Notch4的表达水平。采用siRNA技术敲减PC细胞系MiaPaCa-2和PANC-1中Notch4基因的表达,Transwell法分析Notch4敲减对细胞侵袭及迁移的影响,qPCR及Western blotting法检测Notch4敲减对细胞中Notch4和ATF2的mRNA及蛋白表达的影响。结果:与癌旁组织相比,Notch4在PC组织中的表达显著增加(P<0.01)。转染Notch4 siRNA后,MiaPaCa-2和PANC-1中Notch4和ATF2 mRNA及蛋白表达水平显著下降(均P<0.01)。与Control siRNA组比较,Notch4 siRNA组的PC细胞迁移和侵袭能力显著降低(均P<0.01)。结论:Notch4在PC组织中呈高表达,敲减Notch4可在转录水平下调ATF2的表达,进而抑制PC细胞的侵袭及迁移能力。