噬菌体在酒精性肝病治疗中的应用进展

酒精性肝炎是酒精性肝病较严重的临床表型,重症酒精性肝炎短期病死率高,除肝移植外尚缺乏有效的治疗手段。越来越多的证据表明,肠道微生物群在酒精性肝病的发生、发展中发挥重要作用,而噬菌体可靶向特定细菌,为治疗酒精性肝病提供新的治疗方案。本文对噬菌体疗法在酒精性肝病中的作用机制、潜在临床应用价值、现阶段面临问题及未来发展方向等进行评述,为未来临床及基础研究的开展提供新的思路。

全球酒精性肝病的疾病负担及干预策略

酒精性肝病(ALD)是全球常见的慢性肝病。由于缺少特异性诊断标志物,早期症状隐匿,就诊率偏低,部分患者确诊时已发展至终末期肝病。持续戒酒是所有针对ALD治疗的基础,但由于存在过度饮酒(AUD),戒酒依从性差,复饮率高,治疗难度大,预后不良。早期发现、早期诊断AUD及ALD并将筛查范围扩展至普通人群是减轻全球ALD疾病负担的关键,需要从国家到地区以及个人等多层面多措施的综合管理。本文在普通人群中扩大了对AUD及ALD筛查与诊断,并为降低ALD疾病负担采取了多种干预措施,为更好管理ALD及AUD提供参考。

酒精性肝病临床试验的难点与进展

过度饮酒(AUD)是世界范围内肝病相关死亡的主要原因之一。尽管延缓酒精性肝病(ALD)临床进展,甚至逆转肝损伤最有效的治疗方法是长期戒酒,但在ALD患者中,针对AUD的治疗进展缓慢,临床试验终点的选择和饮酒评估仍是难点。目前,过度饮酒筛查量表(AUDIT)、时间轴回溯(TLFB)访谈、酒精代谢生物标记物及透皮生物传感器等新兴技术可用来评估饮酒情况。本文主要回顾当前针对AUD治疗所开展的临床试验中的试验终点及饮酒情况评估方法,并评估了其在ALD患者中的适用性。

免疫治疗在肝细胞癌辅助治疗中的应用

肝癌是造成全球严重疾病负担的恶性肿瘤之一,在最常见的癌症中占第六位,在癌症相关死亡中占第二位。近年来,随着肿瘤免疫治疗迅速发展,肝癌的免疫治疗得到越来越多的关注。约70%接受早期肝细胞癌治愈性治疗患者在5年后可能发生肝脏复发。迄今为止包括索拉非尼在内的多种辅助治疗方案并不能增加患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。近期一项III期黑色素瘤手术切除患者应用免疫检查点抑制剂pembrolizumab辅助治疗后,增加了无进展生存期[1]。这让我们看到了免疫治疗作为肝癌等肿瘤辅助治疗的曙光。

酒精性肝炎治疗方向

酒精性肝炎的发病率在我国逐年上升,所带来的疾病负担日益增加,尤其是重型酒精性肝炎(SAH),短期病死率可高达35%~50%,但目前对其治疗手段十分有限。尽管糖皮质激素可降低SAH短期死亡率,但仍有部分患者对激素无应答或不适宜使用激素,而肝移植则需面临肝源短缺、患者无法长期戒酒等问题,因此探索酒精性肝炎新型治疗手段,对降低患者死亡率、提高生存质量、减轻疾病负担具有重要意义。当前相关研究方向主要包括酒精引起的营养不良、肠道菌群失调及易位、胆汁酸的生成、肝细胞坏死与再生以及疾病本身引起的致死性并发症等。

肝癌系统治疗的临床终点

2008年,国际专家小组发表了有关肝癌临床试验终点设计与选择的指南[1]。同年,开创性的SHARP试验结果公布,通过明确的证据表明索拉非尼可以提高晚期肝癌患者的存活率[2]。该试验建立了护理标准并明确阐述了试验设计的相关原则,其中重要之处在于选择Child-PughA的肝功能代偿性良好的肝癌患者作为试验对象。随后的临床实践证明,使用索拉非尼治疗肝功能Child-PughB和C的患者,存活率非常低。这一事实强调了肝功能状态在受试患者的选择中至关重要。选择肝功能代偿性好的肝病患者,可避免指南中所指出的将慢性肝病死亡风险与无进展生存期(PFS)作为终点相混淆。