盐酸可洛派韦胶囊在HCV感染者中的耐受性和药代动力学分析

目的评价盐酸可洛派韦胶囊在丙型肝炎患者中的耐受性、药代动力学和抗病毒活性学特征。方法选取2016年11月—2017年1月吉林大学第一医院收治的36例丙型肝炎患者作为研究对象,预设4个剂量(30、60、90、120 mg)及安慰剂组。受试者连续给药3 d,1次/d;在D2和D6进行耐受性评价;D8、D10进行随访。受试者采用单剂量爬坡的方式依次入组,在单次给药耐受的前提下进行多次给药研究。采用串联质谱法(LC-MS/MS)法测定盐酸可洛派韦在人体中的血药浓度,用WinNonlin 6.4软件计算主要药代动力学参数。用HCV RNA载量评估不同时间点的抗病毒活性,多组比较采用单因素方差分析,进一步两组间比较采用LSD-t检验。结果每日单次口服30~120 mg盐酸可洛派韦胶囊,盐酸可洛派韦在人体内血药浓度和药物暴露量随着剂量的增加而增加。空腹多次给药与单次给药相比,血药浓度和药物暴露量没有显著差异,且在人体内没有蓄积。每日1次口服盐酸可洛派韦胶囊后,HCV 1b型受试者HCV RNA载量自基线起开始下降,120 h下降达最大水平,各剂量组间抗病毒活性差异有统计学意义(F=14.621,P<0.0001),其中60 mg组下降较30 mg更明显(P=0.025),但与90 mg和120 mg组相比无统计学差异(P值均>0.05)。各组HCV 2a型受试者服药后HCV RNA载量无统计学差异(P值均>0.05)。共有20例受试者报告了34例次治疗期不良事件,其中与研究用药有关的治疗期不良事件19例次,未发生重要不良事件及严重不良事件。结论空腹口服盐酸可洛派韦胶囊30~120 mg/d(持续3 d)具有良好的耐受性和抗病毒活性,在治疗HCV感染者方面具有广阔的应用前景,也为其Ⅱ期研究的剂量选择提供依据。

他达拉非片随机开放两周期两交叉的健康人体生物等效性试验

目的评价他达拉非片仿制药与原研药他达拉非片在中国健康男性受试者的生物等效性。方法采用随机、开放、两周期、两交叉试验设计。健康男性受试者被随机分为空腹组及餐后组,两周期分别单次口服受试制剂(T)或参比制剂(R)20 mg。采用液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)测定他达拉非片在人体中的血药浓度,用Phoenix Win Non Lin软件(Pharsight Corporation,Version 6.3)计算主要药代动力学参数。结果共有76名健康男性受试者被纳入研究。空腹组口服受试和参比制剂后,血浆中他达拉非的主要药动学参数如下:Cmax分别为(322.24±77.45)和(327.84±72.43)ng·mL^-1;AUC0-t分别为(8.98±2.88)和(8.73±2.99)μg·mL^-1·h;AUC0-∞分别为(9.53±3.41)和(9.42±3.82)μg·mL^-1·h。两种制剂的Cmax、AUC0-t及AUC0-∞的几何均值比值相对应的90%置信区间分别为92.91%~102.94%,99.00%~108.24%和99.56%~109.06%。餐后组口服受试和参比制剂后,血浆中他达拉非的主要药动学参数如下:Cmax分别为(419.11±112.15)和(381.00±90.31)ng·mL^-1;AUC0-t分别为(10.07±3.34)和(9.57±3.28)μg·mL^-1·h;AUC0-∞分别为(10.51±3.69)和(10.05±3.90)μg·mL^-1·h。两种制剂的Cmax、AUC0-t及AUC0-∞的几何均值比值相对应的90%置信区间分别为102.50%~115.32%,98.90%~111.22%和98.17%~111.58%。结论2种制剂在中国健康男性受试者中具有生物等效性。

评估磷酸依米他韦胶囊分别与索磷布韦片、奥美拉唑镁肠溶片、瑞舒伐他汀钙片药物-药物相互作用

目的评价磷酸依米他韦胶囊分别与索磷布韦片、奥美拉唑镁肠溶片、瑞舒伐他汀钙片在健康受试者中的药物-药物相互作用及联合用药的耐受性。方法试验1(磷酸依米他韦胶囊与索磷布韦片)采用随机、开放、连续给药设计,纳入28例受试者随机分为2组。试验2(磷酸依米他韦胶囊与奥美拉唑镁肠溶片)采用非随机、开放设计,纳入42例受试者分为3组。试验3(磷酸依米他韦胶囊与瑞舒伐他汀钙片)采用开放设计,纳入14例受试者。采用验证过的液相色谱串联质谱分析方法(LC-MS/MS)检测依米他韦、索磷布韦及其主要代谢产物GS-331007、奥美拉唑、瑞舒伐他汀的血药浓度,采用Phoenix WinNonlin软件计算药代动力学参数。结果(1)试验1中,单药和联合给药后,索磷布韦Cmax和AUC0-tau几何平均值比值(GMR)的90%CI为152.0%(118.0%~197.0%)和230.0%(184.0%~287.0%),与索磷布韦单药比较,分别增加了52.0%和130.0%;GS-331007 Cmax GMR的90%CI为74.0%(67.5%~81.2%),与索磷布韦单药比较,降低了26.0%。(2)试验2中,同时给药、间隔4 h给药、间隔12 h给药,依米他韦单药和联合给药后Cmax GMR的90%CI分别为68.9%(44.5%~106.7%)、64.0%(43.8%~93.6%)和56.4%(38.9%~81.9%);AUC0-t GMR的90%CI分别为68.6%(46.5%~101.2%)、68.3%(47.6%~98.0%)和60.5%(41.8%~87.5%),与依米他韦单药比较,Cmax和AUC0-t分别降低31.1%和31.4%、36.0%和31.7%、43.6%和39.5%。(3)试验3中,单药和联合给药后,瑞舒伐他汀Cmax和AUC0-72 GMR的90%CI分别为172.4%(153.6%~193.5%)和158.0%(144.3%~172.9%),与瑞舒伐他汀单药比较,分别升高了72.4%和58.0%。试验期间均未发生严重不良事件和导致退出试验的不良事件。结论磷酸依米他韦胶囊与索磷布韦片、奥美拉唑镁肠溶片、瑞舒伐他汀钙片均存在药物相互作用。

雷公藤甲素致小鼠肝损伤对转运体Mrp2和Oatp2的影响

目的:通过多药耐药相关蛋白2(multidrug resistance protein2,Mrp2)和有机阴离子转运多肽2(organic anion transporting polypeptides 2,Oatp2)初步探究雷公藤甲素诱导小鼠肝损伤的机制。方法:雄性ICR小鼠单次灌胃给予雷公藤甲素(1.0mg·kg^(-1))24 h后称重,摘眼球采血后分离血清,测定血清生化指标;取肝组织做病理切片;采用免疫印迹法检测肝脏组织中Mrp2和Oatp2的蛋白表达量。结果:与对照组相比,雷公藤甲素组肝重指数显著增加(P<0.05),部分血清生化指标显著上升(P<0.05),且肝细胞发生核碎裂和脂肪变性。雷公藤甲素组Oatp2的表达较对照组显著升高了32.79%(P<0.05),而Mrp2的表达较对照组显著下降了45.47%(P<0.01)。结论:雷公藤甲素可能通过上调肝细胞膜转运体Oatp2和下调Mrp2,扰乱肝内胆红素和胆汁酸代谢排泄平衡,可能是雷公藤甲素诱导肝损伤的机制之一。

个体化护理干预对慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗依从性的影响

目的：通过个体化护理干预方法,提高丙型肝炎患者抗病毒治疗的依从性,医患共同努力以获得更加长久和持续的病毒学应答。方法2011年9月—2012年5月将78例参加聚乙二醇化重组集成干扰素变异体（ PEG-IFN-SA ）临床试验的慢性丙型肝炎受试者随机分为观察组和对照组,每组39例。对照组按研究方案要求正常回访。观察组在给药后4,8,12,24周给予90项症状清单（SCL-90）问卷测试,了解每个患者在治疗过程中出现的社会、家庭、身心健康等方面的问题,针对性地进行护理干预。比较两组患者抗病毒治疗的完成情况和不良反应发生情况。结果观察组按照方案规定完成抗病毒治疗的人数为29例（74.36%）,对照组为19例（48.7%）,观察组完成率高于对照组,差异有统计学意义（χ2=5.41,P〈0.05）。观察组平均完成周数为（32±8）周,对照组平均完成周数为（26±7）周,观察组平均完成周数长于对照组,差异有统计学意义（t=3.52,P〈0.05）。观察组流感样症状和易激惹等情绪改变发生率均低于对照组,差异有统计学意义（P〈0.05）；甲状腺功能异常、眼痛、胃肠道反应、肌肉关节痛等其他不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义（P〉0.05）。研究中共有5例患者有明显焦虑、抑郁症状,均发生在对照组。结论个性化护理干预有效解决了患者对干扰素抗HCV不良反应知识缺乏的问题,有效缓解丙肝患者由于不良反应所带来的负面情绪,减轻了精神异常发生的程度,增加了抗病毒治疗的信心,提高了丙肝患者的依从性和持续应答率。

非酒精性脂肪性肝病无创诊断研究进展

非酒精性脂肪性肝病是全球最常见的慢性肝病。据估计,全球约25%的成年人患有非酒精性脂肪性肝病,且患病率逐年增加。非酒精性脂肪性肝病的疾病谱涵盖非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相关纤维化、肝硬化和肝细胞癌。肝活检作为非酒精性脂肪性肝病诊断和分期的“金标准”,因有创性、取样变异和评价不一致等局限性限制了其广泛应用。随着进展为非酒精性脂肪性肝炎的患者数量增加,特别是疾病严重程度较重的病人增多,临床上迫切需要有效治疗药物,也迫切需要开发无创标志物来筛查、诊断、监测患者和判断疗效。对非酒精性脂肪性肝病的无创诊断研究进展进行综述,包括对脂肪变的评估、非酒精性脂肪性肝炎的诊断和纤维化的评估。