苄基四氢异喹啉类生物碱的药理作用及其研究进展

目的介绍苄基四氢异喹啉生物碱的主要药理作用及其研究进展。方法综述苄基四氢异喹啉类化合物的生物活性、作用机制及其临床应用。结果苄基四氢异喹啉类生物碱具有多方面的药理学活性,尤其在抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗病原微生物等方面的研究进展迅速,且临床应用较为广泛。结论苄基四氢异喹啉类化合物具有丰富的生物学活性,研究其药理作用便于更深入地了解该类化合物的作用特点及应用前景,为该领域药物开发提供思路和启示。

受体酪氨酸激酶样孤儿受体1与肿瘤细胞信号通路关系的研究进展

受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)属于受体酪氨酸激酶(RTKs)大家族的一种表面跨膜蛋白,在调控骨骼与神经的发育,细胞迁移与细胞极性中有重要作用。ROR1在正常组织中表达低或不表达,在肿瘤组织中高表达。研究发现ROR1能与配体螯合来调节Wnt等多种细胞信号通路,从而在多种疾病尤其是恶性肿瘤中发挥重要的作用,逐渐成为恶性肿瘤的治疗靶标。本文就ROR1在恶性肿瘤中与细胞信号通路相互作用及靶向ROR1肿瘤免疫治疗的研究进展进行综述,为肿瘤临床治疗策略的制订提供参考。

锦灯笼水提物对大鼠胸主动脉的舒张作用及机制

目的观察锦灯笼水提物对大鼠离体胸主动脉环的舒血管作用并探讨其作用机制。方法采用大鼠胸主动脉环张力测定法。结果在内皮完整及去内皮血管上,锦灯笼水提物均浓度(0.5～64g/L)依赖性地降低苯肾上腺素(1.0×10-5mol/L)及氯化钾(6.0×10-2mol/L)预收缩血管的张力;一氧化氮合酶抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯(L-NAME)对锦灯笼水提物的舒血管作用无明显影响(P>0.05);钾通道阻断剂TEA、4-氨基吡啶(4-AP)、格列苯脲对锦竹笼水提物的舒血管作用无明显影响(P>0.05);但在无钙环境下,锦灯笼水提物对苯肾上腺素预收缩血管的舒张作用明显减弱,与有钙液相比,差异显著(P<0.01)。此外,锦灯笼水提物对PDBu预收缩的血管有明显的舒张作用(P<0.01)。结论锦灯笼水提物的舒张血管作用表现为非内皮依赖性,其舒张作用可能有与其抑制外钙内流,以及抑制PKC信号传导通路有关。

缓慢性心律失常发病机制研究进展

缓慢性心律失常作为临床上一种常见症状,其发病机制备受关注,本文主要论述自主神经及心脏细胞膜表面跨膜离子通道对心脏节律的调节作用。自主神经包括迷走神经和交感神经,迷走神经兴奋时可通过增加乙酰胆碱的释放而减慢心率;交感神经抑制时则可通过减少去甲肾上腺素的释放而减慢心律。心脏自律细胞、工作细胞膜表面跨膜离子流处于动态平衡是保证心脏正常起搏、传导的电生理学基础。SCN5A、Cav1.2、Cav1.3、HCN4等是编码心脏细胞膜表面离子通道的基因,其编码的离子通道对心脏节律有重要影响。本文就缓慢性心律失常发病机制研究进展进行综述。

M_3受体激动剂毛果芸香碱对离体大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用

目的研究M3受体激动剂毛果芸香碱对离体大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用。方法采用Langendorff灌注系统,建立离体大鼠心肌缺血再灌注损伤模型。观察毛果芸香碱5μmol.L-1对复灌后冠脉流量、心肌丙二醛(MDA)含量、心肌超氧化物歧化酶(SOD)活性和心肌梗死面积的影响。结果毛果芸香碱改善缺血再灌注后的冠脉流量,其中5 min(P<0.01)和10min(P<0.05)的冠脉流量增加显著;降低心肌MDA含量(P<0.05)并提高心肌SOD活性(P<0.05);缩小心肌梗死面积(P<0.05)。上述作用可被选择性M3受体阻断剂4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine-methiodide(4-DAMP)3 nmol.L-1所逆转。结论M3受体激动剂毛果芸香碱通过激动心肌M3受体而对离体大鼠心肌缺血再灌注损伤起保护作用。

三氧化二砷治疗早幼粒细胞白血病和毒性作用研究进展

三氧化二砷(As_2O_3)是一种古老的毒性药物,现已经作为一种新药被应用到临床。As_2O_3对多种肿瘤都显示出很好的治疗效果,尤其是对于急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗。研究表明,As_2O_3对各个阶段的APL患者都起到缓解作用,As_2O_3已被美国食品和药品监督管理局批准用于治疗APL。但As_2O_3的临床应用却由于其毒性作用受到限制,其中以心脏毒性作用最为显著。本文将对As_2O_3抗治白血病作用和毒性作用做一综述,为As_2O_3在临床上应用提供依据。

抗心律失常药物靶点——IKr／HERG通道的调控机制研究

目的探讨快速延迟整流钾电流（IKr／HERG）在缺血性心律失常发生过程中的调控作用及机制。方法新西兰兔12只，随机分为对照组和缺血组，采用酶解法分离单个心室肌细胞，应用全细胞膜片钳技术记录心室肌细胞IKr／HERG变化趋势；应用Western blot技术，检测转染小RNA（miRNA）后人乳腺癌（SKBr3）细胞IKr／HERG通道蛋白表达量的改变。结果IKr／HERG在实验电压＋60mV下，缺血组（2．25±0．31）pA／pF明显低于对照组（3．81±0．64）pA／pF；miRNA转染进入SKBr3细胞后，细胞膜IKr／HERG通道蛋白表达量降低，仅是对照组的10％。结论miRNA调控IKr／HERG通道蛋白的表达，进而抑制IKr／HERG，参与缺血性心律失常的发生与发展。

新型抗癫痫药之间及其与传统抗癫痫药的相互作用和机制

分别综述了几种新型抗癫痫药(托吡酯、非氨酯、奥卡西平、拉莫三嗪、唑尼沙胺、左乙拉西坦、噻加宾、加巴喷丁及氨己烯酸)与传统抗癫痫药联合应用时以及这些新型抗癫痫药之间的相互作用及其发生机制,阐明细胞色素P450酶和葡萄糖苷酸转移酶在新型抗癫痫药的相互作用中的意义及重要性。为临床合理联合应用提供理论依据,提高抗癫痫治疗的可靠性、安全性和有效性。

白藜芦醇对大鼠急性心肌缺血的保护作用(英文)

背景:白藜芦醇是一种广泛存在于葡萄、花生和多种药用植物中的多酚类化合物。现已明确白藜芦醇具有多种生物活性,如抗肿瘤,抗炎等。许多证据表明白藜芦醇具有防治心血管疾病的作用,但其机制并不明确。目的:观察白藜芦醇对大鼠急性心肌缺血的保护作用及其作用机制。设计:随机分组平行对照实验。单位:哈尔滨医科大学药学院药理教研室和黑龙江省生物医药重点实验室。材料:实验于2005-03/07在哈尔滨医科大学药学院完成。选用健康成年Wistar大鼠60只,体质量250～300g。随机将大鼠分为5组:假手术组,空白对照组,白藜芦醇低、中、高剂量组(5,15,45mg/kg),每组12只。方法:结扎大鼠左冠状动脉前降支建立急性心肌缺血模型。假手术组:只穿线不结扎。白藜芦醇组:按5,15,45mg/kg剂量静脉注射白藜芦醇(购自湖南华光生物制品有限公司,生产批号:20050221,纯度≥99%)10min后结扎。模型组:静脉注射等量生理盐水10min后结扎。分别观察大鼠左冠状动脉前降支结扎前及结扎后1,5,10,15,30min标准Ⅱ导联心电图ST段的变化情况。心肌缺血6h后进行心肌红四氮唑染色确定心肌梗死面积;紫外分光光度法测定血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶活力,确定心肌损伤程度。采用原位末端脱氧核糖核酸转移酶介导的d-UTP缺口末端标记法检测心肌细胞凋亡指数;采用链霉素抗生物素蛋白-过氧化物酶连接法检测凋亡相关基因Fas,Bcl-2及Bax的蛋白表达情况。计量资料差异比较采用t检验。主要观察指标:各组大鼠冠状动脉结扎后的ST段上移情况,血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶活力,心肌细胞凋亡指数,凋亡相关基因Fas,Bcl-2及Bax的蛋白表达情况比较。结果:大鼠60只均进入结果分析。①结扎后1,5,10min白藜芦醇中、高剂量组ST段抬高幅度明显低于模型组(P<0.05),结扎后15,30min白藜芦醇各剂量组ST段抬高幅度明显低于模型组(P<0.05),且该种作用呈剂量依赖性。②白藜芦醇各剂量组大鼠心肌梗死面积明显小于模型组(P<0.05),且该种作用呈剂量依赖性。③白藜芦醇组血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平明显低于模型组(P<0.05),且该种作用呈剂量依赖性。④模型组心肌细胞凋亡指数明显高于白藜芦醇各剂量组(P<0.05),模型组Bax和Fas蛋白阳性表达指数明显高于白藜芦醇中、高剂量组(P<0.05),Bcl-2蛋白阳性表达指数明显低于白藜芦醇中、高剂量组(P<0.05),且该种作用呈剂量依赖性。结论:白藜芦醇对结扎大鼠冠状动脉诱发的急性心肌缺血损伤具有保护作用,且该种作用呈剂量依赖性;白藜芦醇发挥心肌缺血保护作用的机制与其调节Fas,Bcl-2及Bax蛋白表达,抑制心肌细胞凋亡有关。

奎尼丁/奎宁与苦参碱/氧化苦参碱对HERG钾通道的作用及构效关系研究

目的：应用电生理及分子生物学技术研究同分异构体奎尼丁／奎宁及苦参碱／氧化苦参碱对表达在非洲蛙卵及HEK293细胞HERG通道的作用及作用位点。结果：在非洲蛙卵细胞，奎尼丁和奎宁均产生剂量依赖性阻断HERG通道的作用，奎尼丁IC50为3±0．03μM，奎宁IC50为44±0．6μM，奎尼丁效价强度是奎宁的14倍。在HEK293细胞，奎尼丁IC50为0．8±0．1μM，奎宁IC50为11±3μM，奎尼丁效价强度是奎宁的15倍。奎尼丁和奎宁对突变的F656C通道作用的IC50分别为771±81μM和391±40μM，表明二药对突变的F656C通道亲和力大大降低。苦参碱10、100μM对HERG通道具有一定的抑制作用，与对照组比没有显著差异；苦参碱1μM对HERG通道电流有促进作用，由给药前的53．1±9．3pA／pF增加至81．1±28．7pA／pF（P〈0．05）。氧化苦参碱对HERG通道具有剂量依赖性抑制作用，10μM可抑制HERG电流22％（P〈0．05）。结论：奎尼丁和奎宁对HERG通道均有抑制作用，奎尼丁与HERG通道亲和力大大强于奎宁，解释了奎尼丁引起长-QT综合症而奎宁没有此作用的原因。奎尼丁和奎宁在HERG通道的作用位点是F656氨基酸，二药与苯丙氨酸的相互作用决定其立体异构体对HERG通道作用的差异。苦参碱、氧化苦参碱对HERG通道作用存在较大差异，氧化苦参碱分子增加一个氧原子，增强了对HERG通道亲和力。

灯盏花素抑制肾上腺素诱导的心肌细胞内钙升高的机制

目的探讨灯盏花素抑制肾上腺素诱导的心肌细胞内钙升高的机制。方法培养乳鼠心肌细胞,经Fluo-3/AM染色后应用激光共聚焦技术检测细胞内钙水平。结果灯盏花素(10、30、100μM)显著抑制肾上腺素诱导的细胞内钙升高及细胞体积增大。灯盏花素抑制氯化钾(KCl)诱导的细胞外钙内流,但对L-型钙通道开放剂BAYK8644诱导的细胞内钙升高无影响。另外,灯盏花素能够抑制咖啡因介导的细胞内钙升高。结论灯盏花素通过抑制外钙内流和内钙释放降低细胞内游离钙的浓度,其抑制外钙内流的作用与L-型钙通道无关。

缺血性心肌病治疗新靶点Apelin的概述

缺血性心肌病的发病率逐年上升,严重危害人类健康,且可造成沉重的社会负担。缺血性心肌病治疗方法包括血运重建、心肌再生、改善心功能和心肌能量代谢。Apelin作为新发现的分子肽类物质,可改善线粒体形态及功能,有利于保护心肌。线粒体作为重要的能量供给细胞器,其分裂与融合的动态平衡是维持细胞稳态的重要机制,目前已成为缺血性心肌病治疗的新靶点。本文就线粒体的分裂与融合及Apelin在缺血性心肌病中的作用作一综述。

药物通过Sp1途径逆转As2O3诱发的hERG通道蛋白表达异常的机制

目的：HERG基因编码快速激活延迟整流钾通道（Ikr），HERG钾通道功能性障碍可引起长QT间期综合征（LQTS）。用于治疗急性早幼粒细胞白血病的As2O3可以通过阻碍hERG蛋白转运至细胞膜以减少hERG钾电流，从而诱发2型LQTS，这一心脏毒性限制了、As2O3的临床应用。我们的研究是寻找可以降低由As2O3诱导的心脏毒性的药物。

微小RNA（microRNAs）：抗心律失常药物新靶点

microRNA（miRNA）是一类约22个核苷酸的内源性非编码RNA，通过与靶mRNA的3＇非翻译区（3’UTR）不完全性互补配对，介导转录后基因调控。近年来大量实验研究显示miRNA参与了肿瘤、心力衰竭、感染等重大疾病的发生发展过程。我们研究发现miRNA是导致恶性心律失常和心源性猝死的新靶点。

微小RNA（microRNAs）：抗心律失常药物新靶点

micro RNA（miRNA）是一类约22个核苷酸的内源性非编码RNA，通过与靶mRNA的3’非翻译区（3’UTR）不完全性互补配对，介导转录后基因调控。近年来大量实验研究显示miR—NA参与了肿瘤、心力衰竭、感染等重大疾病的发生发展过程。

SerpinE2在细胞外基质代谢中作用的研究进展

丝氨酸蛋白酶抑制剂Ｅ２（ｓｅｒｐｉｎｐｅｐｔｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｃｌａｄｅＥｍｅｍｂｅｒ２，ＳｅｒｐｉｎＥ２），又称蛋白酶连结蛋白１（ｐｒｏｔｅａｓｅｎｅｘｉｎ１，ＰＮ１），最初被鉴定为神经胶质源性连接蛋白［１］。ＳｅｒｐｉｎＥ２是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的一员，可以抑制凝血酶、尿激酶、纤溶酶和胰蛋白酶等蛋白酶活性。ＳｅｒｐｉｎＥ２由人染色体２ｑ９９～ｑ３５上的ＳＥＲＰＩＮＥ２基因编码［２］，是一类可以分泌到细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）的蛋白质。大量研究发现，ＳｅｒｐｉｎＥ２可通过调节纤溶酶原激活物和基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）的活性或表达量从而影响细胞外基质蛋白的代谢。

心肌肥厚信号转导途径的研究进展

心肌肥厚是由多种病理性刺激因素引起的心脏适应性反应,是心力衰竭、心源性猝死发生的独立危险因素。心肌肥厚复杂的病理生理机制一直是科学研究的热点和难点。心肌肥厚发生过程中存在多个信号转导途径的变化,各信号转导途径或独立或交互成复杂网络参与疾病调控。信号转导途径在心肌肥厚发生发展中的重要作用越来越受到关注,深入认识参与心肌肥厚发生发展的信号转导途径,可以为心肌肥厚诊断、治疗、预后分析提供有效靶标。

低温诱发高血压机制的研究进展

高血压是最常见的心血管疾病,是心肌肥厚、心力衰竭等心脏疾病发生的重要危险因素。近年来,越来越多的研究者关注低温暴露对高血压影响这一研究领域并取得了一系列进展,本文归纳总结了低温暴露诱发及加重高血压的相关机制,主要包括低温暴露对神经内分泌系统、大电导钙激活钾通道(BKCa)、氧化应激反应、内皮功能、炎症反应及盐皮质激素受体这几方面的影响。通过探讨其病理机制为寻找其预防治疗措施提供理论参考。

MicroRNA-125的生理功能及其在疾病中的作用

MicroRNAs(miRNAs)是一类小的非编码RNA分子,其可以在转录后水平调节基因表达。miR-125是在不同种属生物中高度保守的miRNA。miR-125家族的成员已经被证实能够在多种不同类型的疾病中表达改变,并调控疾病的发生。此外,miR-125在免疫宿主防御,尤其是在对细菌或病毒的感染中起到至关重要的作用。本文着重总结了miR-125家族的生理功能以及其在肿瘤以及免疫系统疾病、造血系统恶性疾病、心血管疾病中的作用,也讨论了miRNA家族在未来作为生物标志物和治疗靶点的发展前景。