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合成生物学在天然产物研究中的应用 被引量:4
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作者 王丽苹 罗云孜 《生物技术通报》 CAS CSCD 北大核心 2017年第1期35-47,共13页
天然产物作为临床用药的重要组成部分和新药发现的重要来源,已经成为医药领域不可或缺的成员之一。但是传统的天然产物筛选方法在一定程度上制约了新型天然产物的开发,鉴别与改造天然产物的生物合成路径为全新天然产物的发现提供了思路... 天然产物作为临床用药的重要组成部分和新药发现的重要来源,已经成为医药领域不可或缺的成员之一。但是传统的天然产物筛选方法在一定程度上制约了新型天然产物的开发,鉴别与改造天然产物的生物合成路径为全新天然产物的发现提供了思路。近年来,生物信息学和合成生物学技术的蓬勃发展为天然产物的探索与改造带来了新的曙光。归纳总结了合成生物学技术相关的基因重组策略和基因簇调控方法,并讨论了其在天然产物研究中的应用及存在的问题。 展开更多
关键词 天然产物 合成生物学 基因重组 基因编辑 底盘细胞设计 异源表达 CRISPR/Cas9
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新型的eEF2K抑制剂BL-EKI03在乳腺癌中诱导自噬和凋亡作用机制研究 被引量:1
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作者 张岚 赵玉倩 刘博 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第10期1063-1063,共1页
目的真核延伸因子-2激酶(e EF2K)可以使癌细胞适应代谢压力,在一些癌症类型中发现了e EF2K的高表达,e EF2K有助于癌症的发生,可作为一个潜在的治疗靶点,然而抑制e EF2K的抗肿瘤药物的开发依然停留在初期。方法通过同源建模,分子对接及... 目的真核延伸因子-2激酶(e EF2K)可以使癌细胞适应代谢压力,在一些癌症类型中发现了e EF2K的高表达,e EF2K有助于癌症的发生,可作为一个潜在的治疗靶点,然而抑制e EF2K的抗肿瘤药物的开发依然停留在初期。方法通过同源建模,分子对接及动力学模拟,等离子共振分析,化学合成,MTT细胞活性筛选候选药物;通过荧光染色,流式细胞术,免疫印迹及si RNA转染等验证相关机制。结果经过一系列靶向e EF2K的候选药物筛选,最终找到了一个新的与e EF2K有良好亲和力的e EF2K抑制剂(BL-EKI03)。在MCF-7,MDA-MB-436细胞中,我们发现BL-EKI03有显著的抗增殖活性,并且可以诱导细胞自噬和细胞凋亡。更重要的是,我们验证了BL-EKI03通过e EF2K介导的AMPKm TOR-ULK复合体通路来诱导死亡性自噬的机制。结论一个新型的e EF2K抑制剂(BL-EKI03)通过诱导自噬和凋亡发挥抗乳腺癌作用,为肿瘤治疗提供了新希望。 展开更多
关键词 真核延伸因子-2激酶 eEF2K抑制剂 自噬 细胞凋亡 乳腺癌
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硝基呋喃亚甲基哌啶类化合物的合成与抗结核活性
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作者 何冰 钟鑫鑫 +5 位作者 冉凯 奉强 余登斌 韩涛 李仲辉 余洛汀 《应用化学》 CAS CSCD 北大核心 2020年第2期134-143,共10页
结核是由结核分枝杆菌引起的一种慢性呼吸道传染病,对人类的健康构成严重威胁。本文利用药效团拼接原理,将片段硝基呋喃和苯基噻唑组合,得到了19个2-(1-((5-硝基呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)噻唑(5)和2-(1-((5-硝基呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-... 结核是由结核分枝杆菌引起的一种慢性呼吸道传染病,对人类的健康构成严重威胁。本文利用药效团拼接原理,将片段硝基呋喃和苯基噻唑组合,得到了19个2-(1-((5-硝基呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)噻唑(5)和2-(1-((5-硝基呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)-4-苯噻唑(6)系列化合物,测试了所有化合物在1和0.1μmol/L浓度下对结核分枝杆菌H37Ra的抑制率。构效关系分析表明,苯环上有取代基有利于活性,且苯环上对位取代普遍优于间位和邻位取代,对位吸电子基团取代活性优于对位供电子基团取代活性。在苯环对位吸电子基团取代中,—CF3取代的化合物2-(1-((5-硝基呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)-(4-(4-三氟甲基)苯基)噻唑(6f)活性最高,在1和0.1μmol/L浓度下,抑制率分别为99.6%和93.4%。鉴于新化合物具有抗结核高活性,化合物6f可作为抗结核候选化合物进一步研究。 展开更多
关键词 硝基呋喃 亚甲基哌啶 结核分枝杆菌 构效关系
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基于共晶体结构设计全新PARP1抑制剂的合成及在三阴性乳腺癌中诱导凋亡机制的研究
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作者 符雷蕾 张岚 +2 位作者 姚大红 刘博 欧阳亮 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第10期1063-1063,共1页
目的基于共晶体结构设计合成全新骨架的PARP1抑制剂并研究在三阴性乳腺癌中诱导凋亡的机制。方法本研究中,我们基于共晶技术筛选和药效团、分子对接等虚拟筛选,发现了一系列二氢双苯氧卓类化合物可以作为PARP1抑制剂,然后通过结构优化,... 目的基于共晶体结构设计合成全新骨架的PARP1抑制剂并研究在三阴性乳腺癌中诱导凋亡的机制。方法本研究中,我们基于共晶技术筛选和药效团、分子对接等虚拟筛选,发现了一系列二氢双苯氧卓类化合物可以作为PARP1抑制剂,然后通过结构优化,发现了一个具有新颖化学结构和与PARP1蛋白有独特结合作用的化合物编号为OL-1(2-(11-(3(-dimethylamino)propylidene)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin)-2-yl)acetohydrazide)。结果 OL-1具有很强的活性(对PARP1的酶活抑制IC50=0.079μmol·L-1),同时也抑制PARP调节的芳基化作用及BRAC1基因突变的MDA-MB-436细胞增殖。并且OL-1能够抑制与癌症转移密切相关的细胞转移,在MDA-MB-436细胞移植瘤模型中表现出显著的抗癌活性,且没有明显的毒性。结论 OL-1有一定潜力应用于将来三阴性乳腺癌的治疗中。 展开更多
关键词 聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1 晶体结构 PARP1抑制剂(OL-1) 三阴性乳腺癌 细胞凋亡
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经典瞬时受体I型电位通道(TRPC1)免疫调节作用机制研究进展 被引量:1
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作者 马腾 周西坤 《微生物前沿》 2015年第4期62-68,共7页
瞬时受体电位通道(Transient receptor potential channel 1, TRPC1)是位于细胞膜上的一类非电压依赖性的阳离子通道蛋白,其主要参与细胞内Ca2+稳态的调节。近年研究证明,TRPC1在细胞增殖、分化、凋亡等生物学行为方面起着重要的作用,... 瞬时受体电位通道(Transient receptor potential channel 1, TRPC1)是位于细胞膜上的一类非电压依赖性的阳离子通道蛋白,其主要参与细胞内Ca2+稳态的调节。近年研究证明,TRPC1在细胞增殖、分化、凋亡等生物学行为方面起着重要的作用,与多种生理病理过程密切相关。本文主要对TRPC1的免疫调控效应及其机制做一简要综述。 展开更多
关键词 TRPC1 离子通道 钙离子 炎症
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肠促胰素类药物治疗与2型糖尿病患者的死亡风险:系统性综述和meta分析 被引量:1
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作者 刘佳利 李玲 +6 位作者 邓可 徐畅 Jason W Susse Per Olav Vandvik 李舍予 Gordon H Guvatt 孙鑫 《英国医学杂志中文版》 2018年第1期13-22,共10页
目的评价2型糖尿病患者使用肠促胰素类药物治疗对全因死亡的影响。设计随机对照试验(RCT)的系统性综述和meta分析。数据来源来自Medline、Embase、the Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、Clinical Trials.... 目的评价2型糖尿病患者使用肠促胰素类药物治疗对全因死亡的影响。设计随机对照试验(RCT)的系统性综述和meta分析。数据来源来自Medline、Embase、the Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、Clinical Trials.gov。纳入标准2型糖尿病患者使用胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂或二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂与使用安慰剂或其他降糖药物治疗相比的RCT。数据收集和分析2名研究者独立筛选文献,评价纳入研究的偏倚风险,并提取数据。采用Peto法作为合并来自RCT效应估计的主要方法,采用其他统计方法进行敏感性分析,针对6种预先设定的假设开展meta回归来探索异质性。使用GRADE方法评价证据质量。结果纳入189个RCT(n=155145),偏倚风险为低至中等。其中77个RCT报告零死亡事件,112个RCT报告在151614例患者中发生3888例死亡事件。meta分析结果显示:肠促胰素类药物与对照组相比,死亡风险在组间差异无统计学意义f1925/84136比1963/67478;比值比(OR)=0.96,95%可信区间(CI):0.90-1.02,I^2=0%;率差(RD)=比对照低3/1000,95%C1(比对照低7/1000~比对照高1/1090)/5年·1000例患者;中等质量证据1。亚组分析结果提示:GLP-1受体激动剂可能降低死亡风险,但DPP-4抑制剂未发现类似结果;该亚组效应的可信度较低。敏感性分析结果未发现明显差异。结论当前证据不支持肠促胰素类药物增加2型糖尿病患者死亡风险的假设。需进一步研究证实GLP-1受体激动剂与DPP.4抑制剂两类肠促胰素类药物之间是否存在差异。 展开更多
关键词 肠促胰素类药物 药物治疗 2型糖尿病 死亡风险
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miR-302/367家族研究进展 被引量:1
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作者 马腾 李敬 +1 位作者 李炯 周西坤 《生命科学》 CSCD 2015年第10期1246-1254,共9页
MicroRNAs(miRNAs)是一类长度约为22 nt的内源性小分子非编码RNA,几乎参与了机体生命活动的所有过程。Micro RNA-302/367(miR-302/367)家族,包括miR-302a/b/c/d和miR-367等成员。近些年,人们对miR-302/367家族在胚胎干细胞的自我更新与... MicroRNAs(miRNAs)是一类长度约为22 nt的内源性小分子非编码RNA,几乎参与了机体生命活动的所有过程。Micro RNA-302/367(miR-302/367)家族,包括miR-302a/b/c/d和miR-367等成员。近些年,人们对miR-302/367家族在胚胎干细胞的自我更新与多能干细胞的诱导机制进行较为深入的研究。此外,该家族在肿瘤和炎症反应等方面调控作用也日益受到关注。现就miR-302/367的功能研究进展作一综述。 展开更多
关键词 微小RNA miR-302/367 干细胞 肿瘤 免疫
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植物来源的磷脂酰胆碱可介导抗肺纤维化小RNA(HJT-sRNA-m7)进入哺乳动物细胞 被引量:4
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作者 杜涧超 梁竹 +14 位作者 许剑涛 赵妍 李晓芸 张艳丽 赵丹丹 陈茹萱 刘洋 Trupti Joshi 常佳慧 王志清 张延旭 朱锦东 刘强 许东 蒋澄宇 《中国科学:生命科学》 CSCD 北大核心 2018年第4期469-481,共13页
肺纤维化是慢性进行性疾病,死亡率高,临床上除肺移植之外尚无其他明显有效治疗手段.本研究发现,来源于中药大花红景天(Rhodiola crenulata)的小RNA,HJT-sRNA-m7,可以显著降低纤维化因子的表达,在细胞和动物水平上均可改善纤维化症状.此... 肺纤维化是慢性进行性疾病,死亡率高,临床上除肺移植之外尚无其他明显有效治疗手段.本研究发现,来源于中药大花红景天(Rhodiola crenulata)的小RNA,HJT-sRNA-m7,可以显著降低纤维化因子的表达,在细胞和动物水平上均可改善纤维化症状.此外,本研究组在红景天熬制的汤汁中提取鉴定了一百多种脂质,其中大部分脂质也同时存在于中药蒲公英(Taraxacum mongolicum)、穿心莲(Andrographis paniculata)和金银花(lonicera japonica)中.选取其中两种磷脂酰胆碱PC(18:0/18:2)和PC(16:0/18:2),使之与植物小RNA形成脂质体,发现其可促进HJT-s RNA-m7等小RNA进入人肺和胃肠道细胞,降低纤维化靶基因的表达.实验结果揭示了植物来源小RNA通过脂质复合物进入人体的可能途径,为si RNA的临床应用提供了新的口服递送途径. 展开更多
关键词 磷脂 细胞摄取 抗纤维化 红景天小RNA
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氧化还原信号调控与肿瘤代谢 被引量:1
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作者 王魁 明慧 +2 位作者 左静 田海隆 黄灿华 《四川大学学报(医学版)》 CAS CSCD 北大核心 2021年第1期57-63,共7页
代谢异常是肿瘤细胞的十大特征之一,肿瘤细胞能够通过代谢重编程满足其快速增殖的物质和能量需求。肿瘤代谢重编程伴随活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生以及抗氧化体系的激活。ROS含量过高会导致氧化损伤甚至细胞死亡,而适量... 代谢异常是肿瘤细胞的十大特征之一,肿瘤细胞能够通过代谢重编程满足其快速增殖的物质和能量需求。肿瘤代谢重编程伴随活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生以及抗氧化体系的激活。ROS含量过高会导致氧化损伤甚至细胞死亡,而适量水平的ROS可作为第二信使参与调控多种信号通路。近年来,随着对氧化应激研究的不断深入,发现ROS可直接介导蛋白质发生氧化还原修饰(redox modifications),从而造成蛋白质构象或功能的改变。然而,目前仅报道了3-磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)、M2型丙酮酸激酶(PKM2)等个别代谢酶的氧化还原修饰,其他代谢酶是否受到氧化还原修饰调控并发挥重要功能尚不清楚,靶向代谢酶氧化还原修饰的时空特异性和代偿适应性也是目前的重点和难点。本文将从肿瘤代谢的角度出发,综述近年来报道的有关代谢酶的氧化还原修饰模式、调控机制及其在肿瘤发生发展中的作用,探讨和展望靶向代谢酶氧化还原修饰的肿瘤治疗策略。 展开更多
关键词 肿瘤代谢 活性氧 氧化应激 氧化还原修饰 肿瘤治疗
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