褪黑素及其受体激动剂对Mfn2介导的T2DM大鼠肝糖代谢基因的调节作用

目的研究褪黑素及其受体激动剂Neu-p11对线粒体融合蛋白2(Mfn2)介导2型糖尿病(T2DM)大鼠肝糖代谢关键基因的调节作用。方法采用长期高脂肪饲养加小剂量链脲佐菌素诱导雌性大鼠T2DM动物模型,分为模型组、褪黑素组和Neu-p11低、高剂量组,同时增加正常大鼠为正常对照组,灌胃给药4周。测定大鼠空腹血糖(FBG)、胰岛素(INS),计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛素敏感指数(ISI),并进行腹腔葡萄糖耐量试验。采用RT-PCR方法测定肝脏Mfn2及葡萄糖激酶(GK)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡糖糖-6-磷酸酶(G-6-P)、糖原合成激酶-3β(GSK-3β)的mRNA表达量。观察肝脏组织病理形态变化。结果 4组T2DM大鼠不同时间点FBG水平显著高于正常对照组,INS和HOMA-IR水平高于正常对照组,ISI水平低于正常对照组,PEPCK、G-6-P、GK、GSK-3β和Mfn2 mRNA表达水平与正常对照组比较差异均有统计学意义(P<0.01)。给药4周后,Neu-p11低剂量组FBG、INS和HOMA-IR水平低于模型组(P<0.05)。褪黑素组和Neu-p11低、高剂量组Mfn2 mRNA表达水平以及Neu-p11低剂量组GK mRNA表达水平均高于模型组(P<0.05,P<0.01)。褪黑素组和Neu-p11低、高剂量组G-6-P mRNA表达水平以及Neu-p11低、高剂量组PEPCK mRNA表达水平均低于模型组(P<0.05,P<0.01)。褪黑素组和Neu-p11低、高剂量组明显改善了T2DM大鼠肝脏的组织形态,Neu-p11低剂量组改善效果显著。结论 Neu-p11可改善由Mfn2介导的T2DM大鼠的胰岛素抵抗、糖代谢异常及肝糖代谢酶mRNA异常表达,达到保护肝脏,治疗糖尿病的作用。