β-内酰胺酶抑制剂复方制剂非临床研究技术指南

内酰胺酶抑制剂复方制剂在临床上被广泛应用于治疗耐药菌所致感染,由于早期β-内酰胺酶抑制剂的抑酶谱较窄,抑酶谱更广泛的酶抑制剂在不断研发之中。与一般抗菌药物临床前研究不同,β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的临床前研究需明确β-内酰胺类药物或酶抑制剂本身的抗菌谱与抗菌活性,尤其是明确酶抑制剂是否具有抗菌活性。需要确定合适的β-内酰胺类药物与酶抑制剂复方制剂,以及适用的不同酶型的目标病原菌。本文主要介绍新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床前研究方法。临床前研究阶段的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂研究包括体外研究和体内研究两部分,前者主要为体外药效学研究和体外药动学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamic,PK/PD)研究,常用研究方法包括β-内酰胺类药物和β-内酰胺酶抑制剂复方制剂最低抑菌浓度测定、最低杀菌浓度测定、抗生素后效应测定及时间杀菌曲线。后者主要为动物药动学研究、感染动物药效学研究和感染动物药动学/药效学研究。在动物药动学/药效学研究中,需考虑β-内酰胺类药物与酶抑制剂的相互影响。这些研究方法的应用旨在阐明β-内酰胺酶抑制剂复方制剂两组分药效学特点、药动学相似与否、PK/PD指数及其临床前PK/PD靶值,为进入临床试验阶段目标适应症及剂量选择提供依据。

耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌中OXA-48家族碳青霉烯酶分子流行病学研究进展

1引言碳青霉烯类抗生素对超广谱β内酰胺酶(ESBL)和头孢菌素酶具有高度的稳定性,但可被碳青霉烯酶水解、灭活,随着临床治疗药物的广泛应用,产生了耐碳青霉烯类的菌株,这给临床抗感染治疗带来了严峻的挑战[1]。近年来,耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)的比率增加,特别是耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)比率增加。

肠杆菌科细菌质粒介导氨基糖苷类耐药基因研究进展

氨基糖苷类抗菌药物(aminoglycosides)通过结合原核生物30S核糖体亚基16S rRNA的高保守A位点,干扰细菌蛋白质的合成导致细菌的死亡[1],现用于临床革兰阴性菌所致严重感染的治疗及畜牧业中。按其作用部位可分为:(1)与A位点结合,4,6-二取代脱氧链霉胺类(如卡那霉素和庆大霉素);4,5-二取代脱氧链霉胺类(如新霉素)。

头孢他啶-阿维巴坦对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌的体外杀菌活性研究

目的研究头孢他啶-阿维巴坦对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌的体外杀菌活性特点。方法以0.5~32倍最低抑菌浓度(MIC)的头孢他啶分别联合4 mg/L阿维巴坦对肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌共8株受试菌进行头孢他啶-阿维巴坦体外杀菌动力学观察及记录描述,并绘制杀菌曲线。结果头孢他啶-阿维巴坦对肠杆菌科细菌及部分铜绿假单胞菌具有较强杀菌作用,其杀菌曲线下降趋势与时间成正相关,且不随药物浓度改变有明显变化。7株受试菌株在其相应的4 MIC药物浓度时,存活菌落数在6 h内下降约3 lgCFU/mL。1株铜绿假单胞菌(17-W07-23)在4倍以上MIC的药物浓度条件下,仍能观察到细菌存活数减少后再次增多,曲线出现反跳。结论头孢他啶-阿维巴坦对抗菌谱内的肠杆菌科细菌及部分铜绿假单胞菌具有较强的杀菌活性,属时间依赖型抗生素。提示在临床治疗中可采取适当缩短给药间隔的方式维持其血药浓度以达到更好的疗效。

药物神经毒性的评价模型及应用

药物神经毒性是指由药物引起的对神经系统功能和/或结构的损害。神经毒性是药物不良反应之一,也是药物临床前安全性评价的重要方面。一般来说,研究和评价神经毒性的模型主要指体外模型和体内模型。体外模型包括二维单细胞培养(神经细胞系、原代神经细胞和神经干细胞),三维多细胞培养(再聚集脑细胞),以及器官型培养(类器官、器官芯片)等。体内模型包括传统的哺乳动物模型和非哺乳动物模型。非哺乳动物模型由于其结构简单、操作方便也逐渐被广泛地用于神经毒性评价,主要包括线虫、斑马鱼、果蝇等。仅靠单一体内模型或体外模型无法完整全面地评价药物神经毒性,因此对于不同的药物,需要选择合适的方法及模型组合进行综合评价,才能得出准确可靠的结论。