21-羟化酶缺陷症患者生育能力下降的影响因素和治疗

随着检测技术的进步,21-羟化酶缺陷症(21-OHD)确诊患者逐渐增多,21-OHD常可导致患者生育能力下降。目前,女性和男性先天性肾上腺皮质增生症患者生育能力下降的原因及机制多样,可能与类固醇激素酶功能障碍引发的高雄激素血症和高孕酮血症、代谢综合征、生殖道畸形和功能障碍、心理社会因素等有关。恰当的糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗、外生殖器手术或人工辅助生殖治疗有助于提高患者的生育能力,未来21-OHD导致不孕不育的机制仍需进一步探究。

多发性内分泌腺瘤病1型相关的甲状旁腺肿瘤p27^KiP1及β-连环蛋白的表达

目的 分析p27^Kip1及β-连环蛋白（β-catenin）在多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）相关的甲状旁腺肿瘤（MHPT）组织中的表达,以探索其在MHPT发病机制中的作用.方法 收集2002年至2013年北京协和医院收治的31例MHPT患者的MHPT组织31份以及5份正常甲状旁腺（NP）组织的石蜡标本,应用免疫组织化学染色法检测p27^Kip1及β-catenin的表达情况.结果 MHPT组织中,p27^Kip1在细胞核表达为缺失、弱阳性或中等阳性（分别为12.9％、32.3％、54.8％）;细胞膜β-catenin表达为强阳性或中等阳性,细胞质β-catenin表达为中等阳性或弱阳性,未见有β-catenin表达于细胞核.MHPT组织p27 Kip1表达水平显著低于NP组织（P=0.001）,但细胞膜及细胞质β-catenin表达在MHPT组织与NP组织差异无统计学意义（P值分别为0.087,0.357）.结论 MHPT组织p27^Kip1蛋白表达显著减少,未发现β-catenin异位聚集于细胞核现象.

骨骼作为新型调节糖稳态内分泌组织的研究进展

骨组织具有支撑身体、运动、调控矿盐代谢和造血等重要功能。最近研究发现骨骼是一种新型的内分泌组织,可分泌多种骨源性因子,在糖稳态调节中发挥重要作用。本文综述骨骼通过分泌骨源性因子参与糖代谢调节的研究进展,旨在为探索糖调节的新机制拓展思路。

肌少症治疗进展与趋势

肌肉骨骼疾病已经成为危害老年人健康最重要的慢性病。高龄后骨骼和肌肉均减少或称肌肉骨骼老化,随着脂肪浸润增加,呈现肌纤维和骨矿含量减少的复合进程[1]。肌肉骨骼老化的功能减低会导致平衡力降低、容易摔倒易发生骨折,进而增加老年人的致残率和致死率。目前,防治骨折的策略主要聚焦于骨骼和增加骨量上.

强化运动、维生素D和钙剂补充对绝经后女性肌力及骨折的影响

目的观察强化运动、不同维生素D制剂和钙剂补充对绝经后骨质疏松高危人群肌力及骨折的影响。方法纳入北京市东城区绝经后女性614名,具有骨质疏松高危因素,随机分为4组:(1)A组(n=173):对照组;(2)B组(n=171):强化运动组;(3)C组(n=139):给予元素钙600 mg/d+普通维生素D 800 U/d;(4)D组(n=131):给予元素钙600 mg/d+25羟基维生素D(25OHD)0.25μg/d。随访2年,测定基线、随访1年及2年肌力,测定基线及随访2年骨转换指标;记录跌倒及新发骨折次数。结果 92.6%的受试者基线血清25OHD<50 nmol/L。与基线水平比较,A组在随访2年时左手握力(t=-3.252,P=0.001)较基线显著降低,B组1年时右手握力明显下降(t=2.460,P=0.015),C组1年时左手握力显著升高(t=-2.051,P=0.043),D组2年随访中双手握力均无统计学变化(P均>0.05)。随访2年时,A(t=-2.962,P=0.004)、B(t=-2.888,P=0.005)、C组(t=-2.441,P=0.016))血清Ⅰ型前胶原氨基末端前肽水平显著高于基线,B(t=2.285,P=0.024)、D组(t=2.596,P=0.011)Ⅰ型胶原交联羧基末端肽水平显著低于基线。结论强化运动及补充钙和25OHD可能有利于维持改善绝经后女性肌力,补充钙和维生素D可能短期内改善绝经后女性肌力。

雌激素对小鼠胰岛素敏感性及脂肪因子的影响

目的探讨雌激素影响小鼠胰岛素敏感性的可能机制。方法采用随机数字表法,将36只6周龄C57BL/6J雌鼠随机分为正常饮食组(NOR)、正常饮食去卵巢组(NOR+OVX)、正常饮食去卵巢雌激素替代组(NOR+OVX+E2)、高脂饮食组(HF)、高脂饮食去卵巢组(HF+OVX)和高脂饮食去卵巢雌激素替代组(HF+OVX+E2)6组,每组6只。根据分组行去卵巢手术后,分别给予高脂或正常饮食20周,替代组给予雌激素20 d(5μg/d,皮下注射),比较各组小鼠体重、内脏脂肪量、糖耐量、胰岛素敏感性(高胰岛素正常葡萄糖钳夹试验)及血清瘦素、脂联素和抵抗素水平。结果 HF+OVX组小鼠的体重与内脏脂肪量明显高于HF组,糖耐量明显低于HF组,雌激素治疗后均得到显著改善(P均<0.05);正常饮食3组小鼠间的上述各指标差异均无统计学意义(P均>0.05)。高脂饮食和正常饮食去卵巢小鼠胰岛素敏感性均显著降低,雌激素治疗后均得到明显改善(P均<0.05)。去卵巢小鼠血清瘦素升高及脂联素降低具有显著性,雌激素治疗后瘦素降低及脂联素升高也均有显著性(P均<0.05)。各组小鼠的抵抗素水平差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论雌激素治疗可以通过减轻体重改善胰岛素抵抗,还能直接作用于脂肪组织,影响脂肪因子水平,减少内脏脂肪量,改善胰岛素敏感性。

甲状旁腺功能减退症发病机制的遗传学进展

甲状旁腺功能减退症(简称为甲旁减)是因甲状旁腺素产生、分泌减少而引起钙、磷代谢异常,其病因及发病机制的研究主要集中在遗传和免疫两方面,近年来有关遗传机制的研究进展较多,少数先天性或遗传性甲状旁腺功能减退症已发现明确的致病基因,包括与甲状旁腺发育有关的基因、钙磷稳态调节过程中的相关基因,以及遗传性低镁血症的相关基因等。特发性甲状旁腺功能减退症发病机制尚不明确,少数研究显示上述部分基因多态性与其易感性、临床表型可能有关。

健康汉族男女性血清骨转换生化指标P1NP和β-CTX浓度范围再分析

目的根据健康汉族男女性血清Ⅰ型原胶原氨基端肽（procollagen type 1 N-terminal propeptide,P1NP）和Ⅰ型胶原羧基端肽交联（βcross-linked C-telopeptide of type 1 collagen,β-CTX）浓度,按照不同年龄段进行分层再分析,建立简便的参考范围。方法纳入位于中国不同纬度5个城市的健康汉族受试者,采用化学发光法检测血清骨形成指标P1NP及骨吸收指标β-CTX浓度,并检测骨代谢调节激素甲状旁腺素（parathyroid hormone,PTH）及25羟维生素D（25 hydroxy vitamin D,25OHD）水平。采用自动分析仪检测肝肾功能及血清钙、磷浓度。按照〈30岁;男性：30～50岁,女性：30岁～绝经前;男性：51～70岁,女性：绝经～70岁;〉70岁不同年龄段,分层分析男女性β-CTX和P1NP浓度范围。结果纳入健康受试者1 436人,其中女性936人（65.18%）,男性500人（34.82%）。受试者平均年龄（50.6±19.6）岁（15～110岁）。血清P1NP及β-CTX浓度呈非正态分布,总人群P1NP和β-CTX浓度中位数分别是49.36 ng/m L（95%CI：18.79～155.55 ng/m L）及0.37 ng/m L（95%CI：0.11～0.90 ng/m L）。女性按30岁～绝经前作为正常参考人群,血清P1NP及β-CTX浓度范围95%CI分别为17.10～102.15及0.08～0.72 ng/m L;以30～50岁男性为正常参考人群,血清P1NP及β-CTX浓度95%CI分别是20.29～110.53及0.11～0.83 ng/m L。结论在健康汉族大样本男女性建立不同年龄段血清P1NP及β-CTX浓度的正常范围,30岁以下男女性及女性绝经后20年骨转换处于较高水平。

北京地区青年人群血清维生素D水平及其与糖代谢的关系

目的调查北京地区青年人群血清25-羟维生素D(25-hydroxy vitamin-D,25OHD)水平,探讨其与糖代谢指标的相关性。方法招募来自北京儿童和青少年代谢综合征研究队列的517名(14~28岁)青年人群。行2 h 75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT),采用稳态模型及糖耐量相关指标评估胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能。采用生物阻抗法检测体脂百分比(percent body fat,Fat%),采用化学发光免疫分析法检测血清25OHD。结果该人群维生素D缺乏的检出率(25OHD<50 nmol/L)为78.7%,其中男性69.0%,女性89.4%。调整性别、年龄和日照时间的偏相关分析显示,血清25OHD水平与空腹血糖(r=-0.088,P=0.046)、2 h血糖(r=-0.128,P=0.004)及糖化血红蛋白(r=-0.088,P=0.047)呈负相关。进一步调整Fat%后,除与2 h血糖(r=-0.120,P=0.007)相关外,还与OGTT中0.5 h胰岛素(r=0.091,P=0.042)相关;未发现血清25OHD水平与胰岛素抵抗相关指标的相关性(P>0.1)。协方差分析发现,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者血清25OHD水平明显低于糖耐量正常(P=0.003)、空腹血糖受损(P=0.009)和糖耐量减低(P=0.010)人群。结论本青年人群维生素D缺乏率高,青年2型糖尿病人群中血清25OHD水平明显降低,提示可能与低水平维生素D水平影响了胰岛β细胞分泌功能相关。

肌少症与骨质疏松及骨折

随着社会老龄化,肌肉骨骼疾病患病率迅猛增加。越来越多的研究表明肌肉与骨骼不仅解剖位置毗邻,还拥有共同的旁分泌及内分泌调节,相似的分子信号调节通路,及共同的治疗靶点及药物[1-2]。近年来肌少症与骨质疏松症、骨折间的密切关联,已经成为研究热点.

甲状旁腺功能减退症患者过量维生素D导致高钙危象一例报告

甲状旁腺功能减退症患者需要长期服用钙剂和维生素D制剂。本文分析1例甲状腺全切术后甲状旁腺功能减退症患者长期治疗过程中,未规律监测血液生化指标,也未调整钙剂及维生素D制剂剂量,出现高钙危象、肾脏钙质沉着和肾功能损害等维生素D中毒表现,经过水化、利尿、降钙素治疗后,血钙降至正常。本病例报告旨在提醒临床医师重视罕见的维生素D中毒现象,并关注其治疗措施。

NTRK1突变导致以反复骨折为主要表现的罕见先天性无痛无汗症一例家系研究

目的分析1例以早发、反复骨折为主要表现的先天性无痛无汗症(congenital insensitivity to pain with anhidrosis,CIPA)患者的临床特点,并对患者及其家系进行致病基因突变研究。方法纳入1例幼年起病,以反复轻微外力下骨折、无汗、痛觉减退为主要表现的儿童患者,评估其骨转换生化指标、骨密度、骨骼X线特点;采用聚合酶链反应及其产物直接Sanger测序法检测神经营养性酪氨酸激酶受体1基因(neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1,NTRK1)突变。结果先证者主要表现为反复无痛性骨折、痛觉减退、无汗、反复高热等,影像学提示骨折部位出现肥厚性骨痂,血清骨吸收指标轻度升高,腰椎骨密度稍降低。基因检测提示患者存在NTRK1基因第7内含子c.IVS7-33T>A和第17外显子c.2281C>T(Arg761Trp)复合杂合突变,其父母亲分别为上述突变基因携带者。结论先天性无痛无汗症十分罕见,其可引起反复无痛性骨折,NTRK1基因突变是疾病的主要致病原因。通过对患者临床表现及分子遗传学分析,可以提高对CIPA骨骼表现的认识及该病的诊治水平。

维生素D与骨质疏松症

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是患病率显著上升、危害严重的骨骼疾病,在其发病机制中,维生素D缺乏是引起负钙平衡、骨丢失加快、继发性甲状旁腺功能亢进、跌倒增加、骨折风险升高的重要危险因素。我国人群中维生素D缺乏广泛存在,建议在OP防治工作中,重视评估患者的维生素D营养状况,并给予患者合理的、个体化的维生素D治疗。

2015年美国骨矿盐研究学会(ASBMR)年会热点荟萃

美国骨矿盐研究学会（American Society For Bone And Mineral Research,ASBMR）2015年年会于2015年10月9-12日在美国西雅图举办,来自全球的医生和研究者分享了骨矿盐相关领域的最新研究进展,本文对此次会议的热点部分做一荟萃,分为基础和临床两大部分进行阐述。本文中所有参考文献均来源于Abstract of ASBMR 2015 Annual Meeting的摘要。

CLCN7基因突变致常染色体显性遗传性骨硬化症:1例家系研究

目的分析1例骨硬化症患者的临床特点,并对患者及其家系进行致病基因突变研究。方法纳入1例青年起病,以骨痛、脊柱活动受限为主要表现的女性,评估骨转换生化指标、骨密度、骨骼X线影像特点;采用靶向测序及Sanger直接测序法检测骨硬化症候选基因突变。结果先证者X线片示椎体呈"夹心饼"样改变,髂骨见"骨中骨"现象;腰椎及股骨近端骨密度(bone mineral density,BMD)异常升高,Z值最高达13.8。基因检测示患者及其母亲存在氯离子第7通道蛋白(chloride channel 7,CLCN7)编码基因第16外显子c.1442C>T杂合错义突变(p.Pro481Leu)。患者母亲没有骨硬化症的表现,骨密度符合骨量减少,表明该病具有明显的外显不全现象。患者父亲、弟弟、儿子未发现此突变。c.1442C>T错义突变为CLCN7基因的新突变,本例为首次报道。结论骨硬化症是以骨密度异常增高为特点的罕见遗传性骨病,CLCN7基因c.1442C>T(p.Pro481Leu)错义突变可导致常染色体显性遗传骨硬化症Ⅱ型(autosomal dominant osteopetrosis-Ⅱ,ADO-Ⅱ),本研究丰富了该病的致病基因突变谱。

遗传性原发性甲状旁腺功能亢进症

原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism,PHPT)是一种常见的内分泌疾病,其中约10%的病例为家族性或综合征性。这些遗传性PHPT发病年龄往往早于散发性,呈显性遗传,其遗传背景、临床表现、治疗方法与散发性PHPT均有所不同,因此临床鉴别十分重要。近年来,遗传性PHPT的致病基因逐渐被发现,致病基因的突变分析不仅有助于确定临床诊断,还有助于个体化管理以及家系成员的随访。

中国临床医生骨质疏松管理工作现状

目的 调查不同地区和级别医院中不同科室临床医生参与骨质疏松管理工作现状,从医生角度了解目前防治骨质疏松的缺口,为学术界和卫生管理部门制定和完善骨质疏松防治策略提供依据。方法 由参加调研医院自行选择本院参与骨质疏松诊疗相关科室的医生进行问卷调查,每个中心调查30-35人。结果 来自11家三级甲等医院和6家二级医院的568名临床医生完成问卷,其中骨科和内分泌科医生最多。对所在医院是否开设骨质疏松门诊及是否有双能X线吸收检测法（dual-energy X-ray absorptiometry,DXA）测量骨密度,二级医院医生知晓率低于三级医院医生（二级医院知晓率分别为81.3%和90.2%,三级医院分别为89.1%和95.5%）;骨科（96.9%）和内分泌科（98.2%）医生对本院是否有DXA的知晓率高于其他专科医生（89.4%）。各专业对钙剂和/或维生素D、选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators,SERMs）知晓率差异无统计学意义（P〈0.05）,内分泌专业对于活性维生素D、双膦酸盐、降钙素类、雌激素类、锶盐知晓率高于其他专业,妇产科对于中药知晓率（54.5%）低于其他专业。骨质疏松工作的参与度调查显示,多数医生参与骨质疏松防治工作占全部业务工作的比例在30%以下,三级医院（16.5%）、骨科专业医生（21.9%）工作比例在30%以上者相对较高,每周诊治骨质疏松症患者例数较多者多见于骨科和内分泌科。结论 中国骨质疏松防治事业在设备配置、医生知晓率和参与程度上均存在不足,同时获得省市17家医院临床医生对国内骨质疏松症患者管理提出的问题和建议,为我国骨质疏松防治策略制定和完善提供了一定的依据。

成骨不全症治疗新药研究进展

成骨不全症是以骨骼脆性增加、反复骨折为主要临床表现的遗传性骨病,属于诊断及治疗均面临挑战的罕见病,目前尚缺乏有效的针对病因的治疗策略。近年来研究显示双膦酸盐,甲状旁腺素氨基端片段,针对核因子κB受体活化因子配体、骨硬化素和转化生长因子-β等的单克隆抗体药物,有望增加骨密度、改善骨骼微结构且降低骨折风险。本文综述成骨不全症的治疗新药研究进展。

成人起病低血磷性骨软化症长期补充磷制剂致三发性甲状旁腺功能亢进症：5例报告并文献复习

目的分析低血磷性骨软化症患者长期补充磷制剂致三发性甲状旁腺功能亢进症（tertiary hyperparathyroidism,3HPT）的临床特点,以提高临床医生对该病的认识。方法回顾性分析1982年7月至2014年6月在北京协和医院确诊的成人起病低血磷性骨软化症长期服用磷制剂致3HPT患者的临床表现、中性磷治疗前后生物化学指标变化、甲状旁腺肿物病理特点及术后转归,并进行文献复习。结果成人起病低血磷性骨软化症长期服用磷制剂致3HPT患者5例（男性∶女性=3∶2）,起病年龄中位数为39（31~60）岁,5例患者均有骨痛、活动障碍,其中3例有骨折,4例出现身高变矮,均采用口服药治疗。中性磷治疗时间中位数为18（11~26）年,剂量中位数为300（240~400）m L/d[2.3（1.9~3.1）g/d]。元素钙剂量中位数0.7（0.6~1.0）g/d。4例患者服用骨化三醇,剂量为0.25~0.50μg/d;1例患者服用阿法骨化醇,剂量0.75μg/d。发生3HPT时,血钙浓度为（2.83±0.09）mmol/L,血磷浓度为（0.63±0.10）mmol/L,碱性磷酸酶浓度（341.8±53.6）U/L,全长甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone,i PTH）浓度（871.4±296.2）pg/m L,游离钙浓度（1.35±0.07）mmol/L。5例患者均行甲状旁腺肿物切除术,病理检查结果2例为甲状旁腺增生;2例为甲状旁腺腺瘤;1例初次为增生,7年后再次手术为腺瘤。5例术后血钙均恢复正常。3例血PTH水平恢复正常,2例血PTH水平仍高。复习Pub Med国外12篇文献报道,男性∶女性=5∶7,起病年龄中位数39.5岁,中性磷治疗时间中位数13年。结论对于长期服用中性磷治疗的成人低血磷性骨软化症患者,需定期检查血钙、血磷、PTH等指标,调整磷制剂及活性维生素D用量,警惕出现3HPT。

肿瘤性骨软化症并发肺栓塞临床特点及诊治:2例报道并文献复习

目的通过复习肿瘤性骨软化症(tumor induced osteomalacia,TIO)并发深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism,PE)病例,以提高对该罕见病及其严重并发症的认识。方法分析2例TIO并发下肢DVT、PE患者的临床特点、诊治经过及结局,并进行文献复习及总结。结果患者1,男性,46岁;患者2,女性,52岁。病程均为2年余。临床表现为全身骨痛、乏力、活动困难,血液生物化学检查示低磷血症、碱性磷酸酶升高、磷廓清指数降低,影像学检查发现骨密度减低及致病肿瘤,2例患者确诊TIO;2例患者均有D-二聚体升高,临床评分提示PE可能,经深静脉彩超、CT肺动脉显影明确诊断并发DVT、PE。予抗凝治疗,植入下腔静脉滤器后行肿瘤切除术,患者TIO治愈,随访无再发血栓。结合文献检索到的1例维生素D缺乏性骨软化症并发DVT、致死性PE的老年患者分析,3例静脉血栓栓塞症共同危险因素为制动、骨折、年龄>40岁;肺栓塞症状轻重程度不一,隐匿者可无症状或仅有轻度胸闷、气短,严重者可发生急性呼吸循环骤停。结论 TIO并发DVT、PE为临床疑难重症,可能危及患者生命,临床评分联合D-二聚体筛查有重要参考价值,深静脉彩超、CT肺动脉显影可明确诊断,早期识别、及时治疗和多科协作是改善患者临床结局的关键。