高迁移率族蛋白1在炎症和心血管疾病中的作用

高迁移率族蛋白(HMGB1)广泛存在于体内各种细胞中,作为DNA结合蛋白调控细胞的基因转录。在组织损伤或免疫细胞受到病原体刺激后HMGB1被分泌至细胞外,发挥促炎症因子和化学趋化因子的作用,诱导不同炎症反应的发生,如:脓毒血症及多器官功能障碍综合征(MODS)、自身免疫疾病等,并可能参与了心力衰竭的发生及防止血栓生成。而随着对它的深入研究,发现HMGB1对组织修复、血管形成可能具有重要作用。鉴于HMGB1在胞外兼具促炎症反应和促组织修复的双向作用,其越来越受到关注。本文结合HMGB1诱导相关疾病发生的作用机制,主要就其在炎症及缺血性心脏病后组织修复和心力衰竭中的作用作一综述。

高迁移率族蛋白1与心血管疾病关系概述

高迁移率族蛋白1(HMGB1)是典型的核内非组蛋白,可以通过活化细胞的主动分泌和受损坏死细胞的被动释放两种方式,进入胞外并介导炎性反应,为一种重要的炎性介质和促炎细胞因子。HMGB1在多种心血管疾病中高表达,已在《高迁移率族蛋白1在炎症和心血管疾病中的作用》[1]中对其参与炎症反应的过程进行了详细阐述,并且指出了其在损伤与修复中的矛盾作用。随着对HMGB1研究的深入,对其在心血管系统中的作用有了进一步认识,该文将重点对其在动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血再灌注、心力衰竭等几种常见心血管病中所发挥的作用进行概述。

HSF1对氧化应激诱导内皮细胞凋亡的保护作用的机制研究

目的探讨热休克转录因子1(HSF1)对过氧化氢(H2O2)刺激后心脏微血管内皮细胞内活性氧簇(ROS)水平和细胞凋亡的影响。方法体外培养大鼠心脏微血管内皮细胞,分别单独转染HSF1质粒、凋亡信号调节激酶1(ASK1)质粒或共转染HSF1及ASK1质粒。转染48h后用1mmol/LH2O2刺激细胞30min,检测并比较各组细胞凋亡情况和胞内ROS水平。结果 (1)H2O2刺激后,各组细胞凋亡较刺激前明显增加(P<0.05);且在相同刺激条件下,HSF1转染组细胞凋亡明显少于对照组(P<0.05),ASK1转染组明显多于对照组(P<0.05),而共转染组与ASK1转染组相比明显减少(P<0.05)。(2)H2O2刺激后,各组细胞内ROS水平较刺激前都显著升高(P<0.05);且在相同刺激条件下,各组细胞内ROS水平较刺激前ROS水平增高的幅度:HSF1转染组明显低于对照组(P<0.05),ASK1转染组和共转染组与对照组无明显差异,而共转染组与HSF1转染组相比有升高趋势,与ASK1转染组相比有降低趋势。结论 HSF1可以通过抑制细胞内ROS产生对抗氧化应激诱导的细胞凋亡,保护心脏微血管内皮细胞。ASK1可能干扰HSF1的保护作用。

过表达HSF1及ASK1基因对H_2O_2刺激后心肌细胞内ROS水平的影响

目的研究热休克因子1(HSF1)及凋亡信号调节激酶1(ASK1)对过氧化氢(H_2O_2)刺激后心肌细胞内活性氧簇水平(ROS)变化的影响。方法对不同组培养心肌细胞分别单独转染质粒HSF1,ASK1,及共转染HSF1+ASK1,48h待其充分表达后用1 mmol/LH_2O_2刺激心肌细胞30min,检测细胞内ROS水平,并与相应转染后未刺激组及未转染的对照组比较,观察ROS水平的变化。结果(1)所有H_2O_2刺激组心肌细胞内ROS水平均高于相同转染条件下的非刺激组(P<0.05);(2)相同H_2O_2刺激条件下,各组ROS水平:HSF1组低于对照组(P<0.05),ASK1组与对照组无显著差异,HSF1+ASK1组与单转HSF1组相比有升高的趋势;(3)相同H_2O_2刺激条件下,各组刺激后比刺激前ROS水平增高的幅度:HSF1组低于对照组(P<0.05),ASK1组与对照组无显著差别,HSF1+ ASK1组与单转HSF1组相比有升高的趋势。结论在H_2O_2刺激条件下,HSF1可通过降低心肌细胞内的ROS水平来发挥细胞保护作用,而ASK1对细胞内ROS水平无影响,但其可干扰HSF1对ROS的抑制作用。

Fcγ受体ⅡA基因多态性与冠心病和扩张型心肌病的关系

目的炎症和免疫机制参与冠心病(CHD)和扩张型心肌病(DCM)的心肌损害。免疫球蛋白Fc受体(FcR)家族的FcγRⅡ参与免疫球蛋白介导的损伤过程,且与C反应蛋白结合,在炎症和免疫损害中起重要作用。有报道显示FcγRⅡ编码氨基酸131位置上的组氨酸(H/H)和精氨酸(R/R)多态性与某些炎症性和自身免疫性疾病有关。本研究旨在探讨该多态性与CHD和DCM的关系。方法正常对照组199名,冠脉造影证实的CHD患者324名,DCM患者116名,采用PCR和变性高效液相色谱仪分析(DHPLC)研究基因多态性。结果①按显性效应遗传模型分析(HH+HR与RR),DCM患者FcγRⅡA的H显性效应频率为0．92,较对照组0．78明显增高(P＜0．001)；②按加性效应遗传模型(HH与RR和HR与RR),DCM患者H加性效应频率也明显高于对照组(P＜0．01和P＜0．001)；③DCM患者和对照组H等位基因频率分别为0．63和0．55,有显著性差异(P＜0．05)。而CHD患者与对照组基因频率无显著差异。结论H等位基因可能是DCM患者的易感基因,但并不是冠心病的易感基因。

热休克转录因子1在心肌及其他组织中的抗炎作用

人类的热休克转录因子1(HSF1)在多个器官组织中均有表达,参与调节热休克反应、诱导热休克蛋白的表达。它具有多种生物学功能,不仅能抗凋亡、保护缺血心肌细胞、抑制心肌纤维化、参与生长发育过程;而且还能对抗炎症反应,在心肌细胞炎症反应、肺部损伤和感染、内毒素血症、全身炎症反应综合征及其他炎症相关性疾病中发挥着举足轻重的作用。本文结合热休克反应和热休克蛋白,就HSF1在不同组织和病理过程中的抗炎作用、与各种炎性介质的关系及其相互作用的机制作一综述。

血管生长素与超声心动图对冠心病心衰患者诊断的一致性研究

目的探索冠心病患者进展为心力衰竭过程中,血浆血管生长素（ANG）水平与超声心动图表现的变化情况,以及二者对冠心病合并心衰的诊断效能。方法选取2013年10月到2014年10月在复旦大学附属中山医院诊断为冠心病患者56例,其中25例合并慢性心力衰竭,其余31例为非心衰患者。对其进行血浆ANG浓度测定。并对这些患者心超报告进行分析,计算根据美国心脏超声协会即推荐16节段左心室室壁运动指数（LVWMI）积分。分析二者的相关性,并用受试者工作特征曲线（ROC）曲线评价二者对心衰诊断的作用。结果单纯冠心病组与冠心病合并心衰组相比,N末端B型利钠肽（NT-pro BNP）、ANG、LVWMI具有显著差异,两组ANG分别为（2905.0±741.6）pg/ml与（3977.6±963.2）pg/ml,LVWMI积分分别为1.989±0.383与1.361±0.274,二者与NT-pro BNP均具有显著相关性（P〈0.01,Pearson相关检验）。ANG与LVWMI对冠心病慢性心衰诊断的ROC曲线下面积分别为0.7935（95%可信区间0.66780~0.91930）、0.9168（95%可信区间0.84835~0.98520）,二者合并后对冠心病心衰诊断的ROC曲线下面积为0.9200（0.84890~0.99110）。结论冠心病合并心衰患者血浆ANG水平较未合并心衰组显著升高,左心室节段收缩功能显著下降,二者是诊断冠心病合并心衰的良好指标。

热休克因子1在动脉粥样硬化中的作用

动脉粥样硬化被认为是一种慢性炎症、自身免疫性疾病。热休克因子1(HSF1)在多个组织器官中均有表达,是哺乳动物中调节热休克反应最重要的转录因子,参与调节热休克反应、诱导热休克蛋白(HSPs)的表达。它具有多种生物学功能,不仅能抗炎、抗凋亡、保护缺血心肌细胞、抑制心肌纤维化、参与生长发育过程;而且与动脉粥样硬化亦有紧密关系。该文就HSF1在动脉粥样硬化发生、发展过程中的作用作一综述。

HSF1对过氧化氢诱导心肌细胞坏死的保护作用及其机制研究

目的探讨热休克转录因子1(heat shock transcription factor1,HSF1)能否通过负性调控高迁移率族蛋白1(high mobility group box1,HMGB1)抑制过氧化氢(H2O2)诱导的心肌细胞坏死,并探究其可能机制。方法体外培养大鼠心肌细胞,分别转染空病毒及HSF1病毒,转染48小时后采用H2O2(0.5mmol/L)干预,检测细胞坏死情况、HMGB1在细胞中的分布情况、细胞上清中HMGB1水平及c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)的磷酸化水平。结果 (1)H2O2干预6小时后,两组细胞活力显著下降(P<0.05),且HSF1组细胞活力显著高于空病毒组(P<0.05)。在相同干预条件下,H2O2使两组细胞上清中LDH水平显著升高(P<0.05),且HSF1组上清LDH水平显著低于空病毒组(P<0.05)。(2)H2O2干预6小时后,两组细胞胞浆中HMGB1荧光分布显著增加,且HSF1组胞浆中的HMGB1荧光分布显著低于空病毒组。(3)H2O2干预6小时后,两组细胞上清中HMGB1水平显著升高(P<0.05),且HSF1组上清HMGB1水平显著低于空病毒组(P<0.05)。(4)H2O2干预10分钟后,两组细胞p-JNK的表达显著升高(P<0.05),且HSF1组p-JNK的表达显著低于空病毒组(P<0.05)。结论 HSF1可能通过抑制JNK的活化阻止HMGB1移位与释放,继而减少H2O2诱导的细胞坏死。