免疫检查点抑制剂介导的肝毒性的研究进展

10余年来,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的应用在肿瘤治疗中取得了瞩目成就。然而,随着ICIs使用的增多和适应证的扩大,免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs)也随之增加。在这些不良反应中,免疫治疗介导的肝毒性(immunotherapy mediated hepatotoxicity,IMH)的发病率为1%~15%。本文结合近期的研究报道,对IMH的发生机制、诊断、治疗及预后等作一综述,为临床工作中IMH的诊治提供相关信息。

肝细胞肝癌伴门静脉下腔静脉癌栓接受与不接受放射治疗的比较

目的探讨肝细胞肝癌患者伴门静脉和或下腔静脉癌栓接受外放射治疗的疗效。方法回顾总结近8年180例原发性肝细胞肝癌伴门静脉和或下腔静脉癌栓患者,其中66例接受直线加速器外放疗作为放疗组,114例未接受外放疗作为对照组,放疗组与对照组间影响患者的主要预后因素除肿瘤标志物有差别外,其他因素无明显差别。放疗组放疗方法为常规分割,局部放疗癌栓,放射治疗剂量介于36～60Gy(中位50Gy)。放射治疗中及治疗后随访肝功能、影像学检查和生存情况。应用Cox回归模型,多因素分析比较两组的生存期。结果66例癌栓患者接受外放射治疗,22例(33.3%)患者癌栓完全缓解,16例(24.2%)部分缓解,26例(39.4%)稳定,2例(3.1%)进展;1年生存率27.9%,中位生存期7.3个月。对照组1年生存率为12.3%,中位生存期为4个月。多因素回归分析显示,外放射治疗显示出很强的保护因素(RR=0.408,P<0.001)。放疗组病人生存情况与甲胎蛋白水平无关;但与γ-GT水平、肝内病灶单多发、癌栓存在的部位有关。死亡原因多为肝内肿瘤未控制导致肝衰。对照组下腔静脉系统癌栓患者生存情况比门静脉癌栓患者差,相反,放疗组下腔静脉癌栓患者的生存情况好于门静脉癌栓患者。结论结合外放射治疗可明显延长肝细胞肝癌伴有门静脉和或下腔静脉癌栓患者的生存期,肝内原发肿瘤灶为单发的癌栓患者,放射治疗更能延长其生存期。

肝细胞肝癌肾上腺转移的放射治疗

目的 探讨肝癌肾上腺转移的放射治疗效果。方法 回顾性总结本院 2 2例肝癌肾上腺转移病人 ,用 6MX或 15MV光子 ,进行肾上腺病灶外照射 ,剂量 36～ 5 4Gy ,中位剂量 5 0Gy。结果 14例肾上腺转移病人出现疼痛症状 ,外放疗后 11例 (78 6 % )疼痛得到完全缓解 ;2例(14 3% )得到明显缓解 ,但仍需要止痛药治疗 ;73% (15 /2 2 )病例的肿瘤明显缩小 ;全部病例中位生存期为 10个月 ;未出现因肾上腺转移灶致死病例 ;副作用轻微。结论 肝细胞肝癌肾上腺转移对放射治疗敏感 ,5 0Gy的放疗剂量是比较安全的姑息性治疗。

雷替曲塞或氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心Ⅲ期临床试验

目的前瞻性比较雷替曲塞或氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的有效性和安全性。方法经病理组织学或细胞学确诊的局部晚期或复发转移性的结直肠癌患者214例,随机入试验组和对照组。试验组:雷替曲塞3mg/m2静滴,第1天;奥沙利铂130mg/m2静滴,第1天。对照组:亚叶酸钙200mg/m2静滴,第1～5天;氟尿嘧啶375mg/m2静滴,第1～5天;奥沙利铂130mg/m2静滴,第1天。两方案均3周为1周期。每3个周期评价疗效,直至疾病进展或毒性不能耐受,最多治疗6周期。结果全组203例可评价疗效,214例可评价毒副反应。试验组和对照组的有效率分别为29.1%(30/103)和17.0%(17/100),差异有统计学意义(P=0.0410);疾病控制率分别为77.7%和63.0%,差异有统计学意义(P=0.0237)。试验组中位无疾病进展时间8.7个月,明显优于对照组的7.2个月,差异有统计学意义(HR=1.536,P=0.045)。试验组1～2级中性粒细胞减少(48.2%vs.29.4%,P=0.005)和转氨酶升高(49.1%vs.35.3%,P=0.041)的发生率明显高于对照组。对照组呕吐的发生率明显高于试验组(61.8%vs.40.2%,P=0.0002)。结论雷替曲塞联合奥沙利铂方案是晚期复发转移性结直肠癌有效的姑息治疗方案,有效率明显高于传统的氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂方案,毒副反应可耐受且用药方便,不用亚叶酸钙增效,值得在临床上推广应用。

肝细胞癌淋巴结转移的放射治疗——125例患者的回顾性研究

目的评价肝细胞肝癌腹腔淋巴结转移病人接受与不接受放射治疗的效果,并分析影响患者的预后因素。方法回顾125例临床诊断为肝细胞肝癌腹腔淋巴结转移病人,分为非放疗组和放疗组。非放疗组患者出现腹腔淋巴结转移后,仅针对肝内肿瘤予手术切除或介入栓塞治疗;放疗组病人在原有治疗的基础上结合外放射治疗,用直线加速器发射的15MV光子,予肿大淋巴结区包括或不包括肝内原发灶局部照射,常规分割,放疗剂量为40～60Gy。分析两组患者的临床指标,甲胎蛋白(AFP)、肝内肿瘤大小、肝内肿瘤治疗的方法、淋巴结情况(位置、数目、大小)、是否伴有癌栓、Child-Pugh肝功能分级。生存率的估计用Kaplan-Meier法,Cox回归分析各因素对预后的影响。结果62例腹腔淋巴结转移患者接受放疗,23例(37.1%)放疗后转移的淋巴结消失,归为完全缓解,37例(59.7%)为部分缓解,客观缓解率达96.8%。放疗后淋巴结压迫出现的症状得到缓解,有效率100%。放疗组与非放疗组中位生存期分别为9.4个月和3.3个月,1年生存率分别为42.1%和3.4%,2年生存率分别为19.9%和0%。两组间差别有显著意义(P<0.001)。放疗组患者出现肝门、胰周、腹主动脉旁淋巴结转移者,其中位生存期分别为24.1个月、9.4个月、6.0个月,对照组分别为3.6个月、3.8个月、3.2个月。放疗组肝内肿瘤直径<8cm或≥8cm者,中位生存期分别为12.3个月和5.7个月,非放疗组分别为3.3个月和3.6个月。用Cox回归模型进行单因素与多因素分析生存情况,生存情况与下列因素有明显相关,Child-Pugh肝功能分级高、伴有癌栓、肝内多发病灶、原发灶未治疗者预后差。非放射治疗的病人,43.5%(2762)患者死于淋巴结肿大相关的并发症。外放疗可以降低淋巴结引起死亡(淋巴结致死降至8.0%),但胃肠道出血发生率上升。放射治疗主要不良反应为中等程度的急性胃肠道反应和肝损伤,常表现为食欲下降和恶心。结论本文结果提示,肝细胞肝癌淋巴结转移对放疗敏感。用50Gy的常规分割即可起到姑息治疗的效果,并延长生存期。肝门区淋巴结转移和肝内小病灶的患者放疗后效果较好。

氟尿嘧啶及其前体药物去氧氟尿苷的放射增敏作用

氟尿嘧啶类药物作为放射治疗增敏剂用于临床放化疗已取得良好的效果 ,特别是对腹部恶性肿瘤。氟铁龙是 5 氟尿嘧啶的前体药物 ,具有肿瘤靶向性 ,在肿瘤中的浓度较高 ,且可通过口服用药 ,可作为较好的放射增敏剂。目前已报道口服氟铁龙对胰腺癌、肝癌、直肠癌的放射增敏作用 ,本文介绍其放射增敏机制、临床前期的实验研究、临床放射增敏及展望。

长链非编码RNA RP11-572P18.1对卵巢癌细胞增殖 和侵袭的影响及作用机制实验研究

目的:探讨长链非编码RNA(lncRNA)RP11-572P18.1对卵巢癌细胞增殖和侵袭的影响及其分子机制。方法:采用国际癌症基因组联盟(ICGC)数据库分析卵巢癌组织中RP11-572P18.1表达水平。实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测卵巢癌细胞系OC3、A2780、Caov-3、SK-OV-3、HO-8910中RP11-572P18.1表达水平,选取表达水平最低的细胞进行后续实验。将Caov-3细胞分为RP11-572P18.1组和NC组,分别转染RP11-572P18.1过表达质粒和对照质粒。MTT实验检测Caov-3细胞增殖能力,Transwell实验检测Caov-3细胞侵袭能力。双荧光素酶报告基因实验验证RP11-572P18.1和miR-205-5p的靶向关系。采用RT-qPCR检测Caov-3细胞miR-205-5p表达。采用免疫印迹法(Western blot)检测Caov-3细胞增殖蛋白[细胞周期蛋白B(Cyclin B)、细胞周期蛋白E(Cyclin E)]和侵袭蛋白[锌指E盒同源结合蛋白1(Zeb1)、转录因子(Twist)、β-连环蛋白(β-catenin)]表达。结果:与正常组织比较,卵巢癌组织中RP11-572P18.1表达降低(P<0.01)。与正常卵巢上皮细胞IOSE80比较,卵巢癌细胞系中RP11-572P18.1表达水平降低,且Caov-3细胞降低最显著(均P<0.05)。与NC组比较,RP11-572P18.1组Caov-3细胞增殖能力及侵袭数目降低(均P<0.05)。RP11-572P18.1与miR-205-5p存在靶向关系。与NC组比较,上调RP11-572P18.1可抑制Caov-3细胞miR-205-5p以及Cyclin B、Cyclin E、Zeb1、Twist和β-catenin蛋白表达(均P<0.05)。结论:RP11-572P18.1在卵巢癌组织和细胞系中表达降低,RP11-572P18.1通过下调miR-205-5p抑制卵巢癌细胞的增殖和侵袭。

结肠癌辅助化疗期中医症状量表信度效度检验与临床实践应用分析

目的评价《中医症状量表》的信度效度,观察健脾补肾序贯方对结肠癌辅助化疗期患者中医症状严重程度的改善情况。方法纳入中国中医科学院西苑医院111例结肠癌根治术后患者用于量表的信度、效度评价,计算量表的克朗巴赫α系数(Cronbach’sα)以评估量表一致性,应用因子分析评价量表的结构效度。本研究是一项随机、对照、双盲安慰剂、多中心临床研究的二次分析,在2018年12月—2021年12月期间,对纳入的400例结肠癌根治术后的患者进行1:1的随机分配为试验组和安慰剂组。试验组口服健脾补肾序贯方,安慰剂组口服健脾补肾序贯方模拟剂,在接受XELOX方案辅助化疗期间加载服用。二次分析主要比较两组患者中医症状改善情况、中医症状随时间变化情况,评价健脾补肾序贯方对症状改善的疗效。结果结肠癌辅助化疗期《中医症状量表》共包括11个症状条目。量表Cronbach’sα系数为0.698,重测信度为0.730,共筛选出4个公因子,总方差累计贡献率60.753%,因子载荷均大于最小可接受值。临床研究部分统计结果分析显示,试验组与安慰剂组在呕吐评分中差异有统计学意义(Z=2.069,P=0.039)。重复测量结果显示,在服用健脾补肾序贯方后呕吐(P=0.003)、麻木(P<0.001)、腹泻(P=0.023)、便秘(P=0.007)、怕冷(P=0.024)、夜尿(P=0.001)、自汗(P=0.017)、口腔溃疡(P=0.002)差异有统计学意义。结论《中医症状量表》具有良好的信度、效度,可应用于临床评价结肠癌辅助化疗期间中医症状的改善情况。健脾补肾序贯方能够有效改善结肠癌患者辅助化疗期间呕吐严重程度。

局部进展期胃癌术前化疗的疗效分析

目的探讨局部进展期胃癌术前化疗的疗效及安全性，以及影响术前化疗胃癌患者复发死亡的因素。方法回顾性分析2007年7月至2011年6月间复旦大学附属中山医院肿瘤内科收治的49例局部进展期胃癌患者的临床资料。采用Cox比例风险模型来分析新辅助化疗患者复发死亡的危险因素。结果其中48例患者化疗后在术前接受了影像学评估，术前化疗的有效率和疾病控制率分别为33．3％（16／48）和93．8％（45／48）；另有1例因在化疗期间胃穿孔行急诊手术而未接受影像学评估。治疗后89．8％（44／49）的患者获得根治手术，其中90．9％的患者（40／44）接受了D2淋巴结清扫术。术后淋巴结转阴率为30．6％（15／49）；术后病理有反应32例，其中2例获得完全病理缓解。术前化疗期间血液学毒性反应主要为白细胞下降，非血液学毒性反应主要为恶心呕吐，以1-2级为主。49例患者平均住院时间为11．6d，其中2例（4．1％）分别因术后胰漏和胰周渗液而延长了住院时间。49例患者均接受了术后随访，中位随访时间为21．6个月，中位无复发生存期为29．6个月（95％CI：24．0～35．2），中位总生存期为34．6个月（95％CI：29．8～39-4）。多因素预后分析显示，影像学疗效（阵0．038，RR=O．168，95％CI：0．031～0．904）和病理反应（P=0．007，RR=O．203，95％a：0．064-0．642）是影响本组患者术后复发死亡的独立因素。结论术前化疗对于局部进展期胃癌具有较高的疾病控制率和R。切除率：影像学疗效和病理反应是影响局部进展期胃癌术前化疗患者最重要的预后指标。

UGT1A1*28基因多态性联合SN-38药代动力学检测在进展期结直肠癌以伊立替康为基础的二线治疗中的应用

目的:回顾性分析2010年6月-2012年1月来自于多家医疗中心的69例进展期结直肠癌接受以伊立替康(irinotecan,CPT-11)为基础的二线联合化疗患者的尿苷二磷酸葡醛酰转移酶1A1(uridine diphosphate glucuronosyl transferase1A1,UGT1A1)*28基因多态性的表达情况,探讨UGT1A1*28(TA)6/(TA)6和(TA)6/(TA)7型患者接受CPT-11治疗后的葡萄糖醛酸化SN-38(SN-38 glucuronide,SN-38G)峰浓度和谷浓度与不良反应和疗效之间的关系。方法:这是一项多中心的回顾性研究。研究对象为2010年6月—2012年1月接受以CPT-11为基础的二线联合化疗的69例进展期结直肠癌患者。化疗之前,检测UGT1A1基因多态性;在CPT-11化疗1.5和49.0h时,应用高效液相色谱法检测SN-38血药浓度。观察近期疗效和不良反应,采用逐步回归分析法分析不同的UGT1A1*28基因型患者SN-38血药浓度与近期疗效和不良反应的关系。结果:69例患者中,(TA)6/(TA)6型45例(65.22%),(TA)6/(TA)7型24例(34.78%),未发现(TA)7/(TA)7型。CPT-11治疗后,(TA)6/(TA)7型患者的SN-38平均峰浓度和谷浓度均高于(TA)6/(TA)6型患者(P=0.001,P=0.000)。逐步回归分析结果显示,(TA)6/(TA)6型患者的SN-38峰浓度与无病生存期相关,SN-38谷浓度与近期疗效相关;而(TA)6/(TA)7型患者的SN-38峰浓度与骨髓抑制相关,SN-38谷浓度与治疗后血浆总胆红素水平和迟发性腹泻相关。(TA)6/(TA)6型患者SN-38峰浓度>43.20ng/mL和谷浓度>9.41ng/mL的中位无进展生存期优于SN-38峰浓度≤43.20ng/mL(6.0和4.6个月,χ2=25.57,P=0.00)和谷浓度≤9.41ng/mL的患者(6.0和5.2个月,χ2=6.81,P=0.01)。(TA)6/(TA)7型患者SN-38峰浓度>50.60ng/mL和谷浓度>16.29ng/mL的中位无进展生存期并不明显优于SN-38峰浓度≤50.60ng/mL(7.0和6.0个月,χ2=0.18,P=0.67)和谷浓度≤16.29ng/mL的患者(6.0和7.3个月,χ2=0.56,P=0.46),而骨髓抑制发生率(P=0.02,P=0.02)和迟发性腹泻发生率(P=0.04,P=0.03)较高。结论:进展期结直肠癌患者以UGT1A1*28(TA)6/(TA)6型和(TA)6/(TA)7型占绝大多数。对于(TA)6/(TA)6型患者,如果CPT-11化疗后SN-38峰浓度≤43.20ng/mL或谷浓度≤9.41ng/mL,可逐步增加CPT-11剂量以提高治疗效果;对于(TA)6/(TA)7型患者,如果CPT-11化疗后SN-38峰浓度>50.60ng/mL或谷浓度>16.29ng/mL者,可适当减少CPT-11剂量以减轻不良反应,而不影响化疗效果。

核糖核酸干扰下调骨桥蛋白表达对胃癌细胞生物学行为的影响

目的探讨骨桥蛋白(OPN)下调对胃癌细胞株MKN28和SGC7901生物学行为的影响。方法参考相关文献,设计并合成OPN的小干扰RNA(siRNA),通过荧光标记测定2株细胞的转染效率。Western印迹法检测OPN蛋白下调情况。实时定量聚合酶链反应(RT-PCR)检测siRNA对OPN mRNA的下调率及随时间的变化。流式细胞仪检测转染前、后细胞周期和凋亡变化。四甲基偶氮唑蓝(MTT)法连续7d检测OPN干扰时肿瘤细胞增殖的变化,并采用混合模型进行统计分析。Trans- well实验检测转染前、后细胞的运动侵袭能力并行t检验进行分析。结果2株细胞中OPN siRNA的转染效率均在90%以上。干扰后2株细胞中OPN蛋白表达均下调。SGC7901细胞在siRNA转染后72hOPN mRNA表达下降最低,达47%;MKN28细胞在siRNA转染后48hOPN mRNA表达下降最低,达40%。OPN被干扰后,SGC7901和MKN28细胞的增殖能力明显减弱(混合模型分析与未干扰组比较,P<0.01)。OPN被干扰后MKN28和SGC7901细胞周期受到影响,其中SGC7901分裂期细胞比例由18.78%降至17.02%,MKN28分裂期细胞比例则由4.96%降至0.39%。2株细胞都未发现下调OPN后诱发细胞凋亡。OPN下调后2株肿瘤细胞的运动侵袭能力均下降,穿过人工基底膜的细胞数明显减少(SGC7901:t=5.172,P<0.01;MKN28:t=11.365,P<0.01)。结论siRNA能下调MKN28和SGC7901中OPN表达,OPN可能与MKN28和SGC7901细胞的增殖和运动侵袭相关。

套细胞淋巴瘤的免疫治疗

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种恶性侵袭性非霍奇金淋巴瘤,以出现t(11;14)(q13;q32)以及细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)过度表达为特征,预后很差.近年来,生物学、遗传学以及免疫学的发展推动了MCL的免疫治疗.单用利妥昔单抗的疗效有限,但将其与其他化疗方案如CHOP(环磷酰胺联合多柔比星、长春新碱、泼尼松)、hyperCVAD/MTX-Ara-C(高剂量环磷酰胺联合长春新碱、多柔比星、地塞米松与甲氨蝶呤或阿糖胞苷交替)、FCM(氟达拉滨联合环磷酰胺、米托蒽醌)等联合之后,无论作为MCL的一线治疗还是挽救治疗,疗效均有明显改善.利妥昔单抗用于维持治疗或与自体造血干细胞移植联合后可延长缓解持续时间.此外,替伊莫单抗以及妥司莫单抗、异基因造血干细胞移植、供者淋巴细胞输注、树突状细胞、独特型疫苗联合等,其他的免疫治疗如沙利度胺和雷利度胺联合利妥昔单抗在复发性或难治性MCL中也取得了一定进展.