claudin家族在肾脏疾病中的研究进展

肾脏作为人体重要的代谢器官,在水盐代谢、酸碱平衡及稳态维持中发挥着重要作用,这些作用高度依赖肾脏小球及小管上皮细胞对于离子的转运功能。claudin家族是细胞间连接结构中功能最重要的蛋白,广泛分布于肾小球、肾小管,参与一系列离子的细胞旁转运,因此claudin蛋白表达异常与多种肾脏疾病相关。了解claudin蛋白在肾脏的表达与分布可为蛋白尿、离子代谢紊乱等诊疗提供思路并利于疾病防治。

慢性肾脏病患者甲状旁腺增生机制研究新进展

继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyper-parathyroidismSHPT）是慢性肾脏病（chronic kid-neydisease,CKD）患者钙磷代谢紊乱和维生素D作用减退进行性加重的适应性反应,其特征是甲状旁腺增牛和甲状旁腺素（parathyroid hormone PTH）过度合成和分泌，进而导致骨过度重吸收，软组织和血管钙化，

慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常发病机制的研究进展

早在1883年人们就发现慢性肾衰竭患者存在骨骼系统的一系列病变，直至1943年才统一命名为肾性骨营养不良，简称肾性骨病。近来人们逐渐发现慢性肾脏病患者体内矿物质和骨代谢异常可以引起多个系统病变，

磷代谢与慢性肾脏病

磷是生命体中重要的元素之一,在细胞代谢和组织结构上起关键作用。磷以磷酸根形式存在,在细胞内组成细胞膜和遗传物质,参与细胞能量代谢及信号传导;在细胞外是骨无机质和牙结构的主要成分之一,部分则存在于血液循环,即临床可检出的血磷。血磷是机体磷代谢状况的直接反应,肠道吸收、肾脏排泄、组织利用以及一系列调节因子共同作用决定血磷的平衡。在慢性肾衰竭患者中,由于肾功能减退及身体内分泌功能的变化,这种平衡被打破而呈现高磷状态,已证实高磷血症除与骨代谢相关外,与心血管事件的发生和死亡率关系也甚密切。本文将围绕正常磷代谢、慢性肾脏病患者磷代谢异常以及高磷血症治疗的新进展进行综述。

成纤维细胞生长因子23与肾脏磷代谢研究新进展

传统观念认为机体磷稳态主要由甲状旁腺素和1,25(OH)2D3两因子共同调节所维持,近年来,对于肿瘤源性骨软化(tumor induced osteomalacia,TIO)、常染色体显性低血磷软骨病(autosomal dominant hypophosphatemic rickets,ADHR)以及X染色体相关的低磷血症性软骨病(X-linked hypophosphatemia,XLH)这3种罕见疾病的研究结果提示一组称为"phosphatonin"的肽类可通过增加尿磷的排泄直接影响血清中磷的水平,这一发现为磷代谢的研究提供了新的视角。成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor-23,FGF-23)就是目前研究最多的一个。循环FGF-23水平过高或过低都会引起机体磷平衡的改变,引发一系列病变。血FGF-23水平过高患者表现为低磷血症、1,25(OH)2D3生成减少、软骨病或骨软化病。相反,血FGF-23水平降低会引起高磷血症、1,25(OH)2D3生成增多、软组织钙化及骨质增生。

非糖尿病腹膜透析患者胰岛素抵抗及脂代谢紊乱相关分析

目的观测非糖尿病腹膜透析患者胰岛素抵抗和脂代谢紊乱发生情况及分析其相关影响因素。方法入选非糖尿病透析龄大于3个月规律连续不卧床腹膜透析(CAPD)患者48人,在相同条件下测定其身高、体重、体重指数(BMI),空腹血糖、空腹胰岛素及血脂等生化指标,以生物素-亲和素酶联免疫吸附法(ABC-ELISA)测定脂联素、瘦素、抵抗素等脂质因子。结果非糖尿病腹透患者48人(男20,女28)稳态胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)为6.32±8.97,其中4位患者在透析过程中发展为糖尿病。根据IR中位数2.59分组,IR≥2.59组(n=24)与<2.59组(n=24)两组比较发现在BMI、三酰甘油、铁蛋白和脂联素、瘦素存在显著差异(P<0.05)。相关分析结果表明IR与铁蛋白(P<0.01)、血脂(胆固醇、三酰甘油)分别成正相关(P<0.05)。结论非糖尿病腹透患者存在胰岛素抵抗,肥胖、高三酰甘油血症、脂联素、瘦素等因素与胰岛素抵抗相关。

常染色体显性多囊肾病的新认识

常染色体显性多囊肾病(ADPKD)是一种最常见的单基因遗传性肾病,以肾脏囊肿及一系列肾外表现为临床特点,由于高发病率及预后不良,近年来成为肾脏病学领域的研究热点。其发病机制尚未明确,一般认为,ADPKD是由于基因突变导致突变基因PKD1、PKD2异常而发病,纤毛致病学说是目前研究的热点。近年来,国内外进行了很多相关的基础与临床研究,发病机制、诊断及治疗方面都有很大进步,包括新提出的发病机制,如炎症在ADPKD发病中起的作用;评估各种诊断方法,如应用生物标志物;发现新的治疗靶点等。本文就其研究现状及最新进展做一综述。

糖尿病肾病早期诊断及肾活检指征

在欧美国家，糖尿病肾病是导致终末期肾病（ESRD）的首位病因。在我国，随着生活水平的提高，糖尿病肾病也已跃居为第二化痫因。

无动力型骨病发病机制的新进展

矿物质代谢紊乱和骨代谢异常在慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）患者中普遍存在，是降低生活质量、缩短生存期、增加死亡率的重要原因。肾性骨病特指CKD患者发生的骨骼改变，临床工作中通常将肾陛骨病按病理学分为3种类型：①高转运性骨病，继发于继发性甲状旁腺功能亢进，PTH水平升高；活检见破骨细胞体积增大、数目增加，骨吸收腔数目和深度增加，胶原沉积不规则，骨形成率明显升高；②低转运性骨病，PTH水平稍高于正常或降低，

高渗状态下肾脏COX2表达的基因调控

目的本研究旨在阐明核转录因子C/EBPβ和NFκB是否协同作用影响高渗状态下COX2的基因表达。方法体外培养肾髓间质细胞(RMICs),通过病毒转导或质粒转染技术将体外构建的COX2基因突变载体转入培养细胞,经高渗培养不同时间后,采用免疫印迹、荧光素酶报告基因活性检测等方法观察培养细胞COX2蛋白表达及活性的改变,同时应用染色质免疫沉淀分析法观察COX2基因与C/EBPβ、NFκB结合能力的改变。结果免疫印迹显示,高渗刺激能明显提高对照组COX2蛋白表达,应用突变序列IκBm阻断NFκB活性后COX2表达明显下降,应用突变序列C/EBP-βP20阻断C/EBPβ亦能显著降低COX2表达,但同时运用突变序列C/EBP-βP20和IκBm无法使COX2表达进一步下降。然而,将野生型、含NFκB或C/EBPβ结合位点突变的COX2启动子萤火虫荧光素酶报告基因的重组质粒转染至RMICs,高渗培养24h后显示:高渗刺激能显著增加野生型组COX2荧光素酶的活性,NFκB位点突变无法阻断该作用,而C/EBPβ结合位点突变却能完全抑制COX2高活性。进一步应用染色质免疫沉淀分析研究显示,高渗刺激能显著增加NFκB(P65)或C/EBPβ与COX2基因的结合,并呈时间依赖性;NFκB结合位点突变不能消除高渗诱导的NFκB(P65)与COX2基因的结合增强,但在NFκB和C/EBPβ结合位点同时突变组该作用被阻断。结论在NFκB活化COX2基因转录过程中需要另一个核转录因子C/EBPβ的参与,C/EBPβ途径在高渗诱导肾脏内髓间质细胞表达COX2过程中具有重要作用。

口服磷酸钠盐(OSP)致急性磷酸盐肾病(APN)1例

急性磷酸盐肾病(acute phosphate nephropathy,APN)是口服磷酸钠盐(oral sodium phosphate,OSP)行肠道准备之后的肾脏并发症,小管和间质中有磷酸钙盐沉积是其独特的组织病理学表现。本文报道了1例OSP后发生APN的病例,从临床和病理分析诊断的要点,为肠道准备药物的选择提供借鉴。

沉默信息调节因子T1与肾脏疾病的研究进展

沉默信息调节因子2（silent information regulator2，Sir2）是在研究酵母菌转录沉默时发现的1个广泛存在于各物种的基因，在DNA损伤的修复、交配型基因的沉默、染色质稳定、以及延长寿命中起重要作用。近来研究发现Sir2具有组蛋白去乙酰化酶活性，其活性依赖NAD＋（烟酰腺嘌呤二核苷酸），从大肠杆菌到哺乳动物，Sir2均具有高度保守性。目前在哺乳动物中已发现7个Sir2同源基因，

低蛋白加α-酮酸饮食对5/6肾大部切除大鼠营养物质代谢及残肾组织硬化的影响

目的观察低蛋白加α-酮酸饮食对5/6肾大部切除大鼠营养物质代谢及残肾组织硬化的影响。方法30只雄性SD大鼠行5/6肾大部切除术建立慢性肾衰竭模型,1周后予不同饲料喂养,根据喂养方式分组如下:正常蛋白组(NPD组)予18%酪蛋白,低蛋白组(LPD组)予6%酪蛋白,低蛋白+α-酮酸组(LK组)予5%酪蛋白+1%α-酮酸,每组10只。另取10只雄性SD大鼠行假手术后予正常蛋白(18%酪蛋白)饲料喂养作对照组(Sham组)。12周后麻醉处死大鼠,留取血、尿标本,应用糖原染色法(过碘酸雪夫反应)观察残肾组织病理改变,应用免疫组织化学和Western印迹法检测残肾组织中转化生长因子(TGF)-β1的表达。结果建模3个月后,各组大鼠血压、体重、血白蛋白和总蛋白水平的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。NPD、LPD、LK组大鼠血磷、iPTH、稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和三酰甘油水平均较Sham组显著升高(P值均<0.05),而LK组大鼠各项指标均较LPD和NPD组显著降低(P值均<0.05)。NPD、LPD、LK组血CO2结合力显著低于Sham组(P值均<0.05),LK组又显著高于NPD和LPD组(P值均<0.05)。NPD、LPD、LK组大鼠血肌酐水平较Sham组显著升高(P值均<0.05),但前3组间的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。NPD、LPD、LK组大鼠尿蛋白水平较Sham组显著增高(P值均<0.05),其中LK组尿蛋白总量较NPD和LPD组显著降低(P值均<0.05)。NPD、LPD、LK组大鼠的肾小球病理硬化积分(GSI)和肾小球细胞外基质/肾小球面积之比均显著高于Sham组(P值均<0.05),LK、LPD组又显著低于NPD组(P值均<0.05)。iPTH(r=0.704)、三酰甘油(r=0.455)、胆固醇(r=0.348)与血肌酐水平呈正相关(P值均<0.05),CO2结合力(r=-0.848)与血肌酐水平呈负正相关(P<0.05)。iPTH(r=0.685)、三酰甘油(r=0.506)与TGF-β1呈正相关(P值均<0.05),CO2结合力(r=-0.779)与TGF-β1呈负相关(P<0.05)。结论在5/6肾大部切除大鼠中,低蛋白加α-酮酸饮食在保证全身营养状态稳定的情况下具有独立于降压之外的减轻蛋白尿等肾脏保护作用,可能与直接改善残肾组织硬化以及纠正血脂代谢异常、继发性甲状旁腺功能亢进和代谢性酸中毒等间接途径有关。

维持性血液透析患者抑郁症状及其相关因素分析

目的调查维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者中抑郁症状发生情况并分析其相关因素,为提高患者生存质量提供依据。方法采用横断面调查,应用Zung抑郁自评量表(SDS)对复旦大学附属华山医院血液净化中心64例MHD患者进行评估,将患者分为存在抑郁症状组和无抑郁症状组,同时收集患者的一般临床资料、社会背景资料及实验室检查结果,进行统计分析,探讨抑郁症状及其相关因素。结果SDS的测定结果显示,MHD患者中抑郁症状的发生率为60.9%。抑郁症状组独身率、血清CRP水平明显高于无抑郁症状组(独身率:14/39比3/25,P<0.05;CRP(3.22±3.39)mg/L比(2.58±2.81)mg/L,P<0.05),而血红蛋白、血清白蛋白水平则显著偏低(血红蛋白:(101.0±18.7)g/L比(109.2±14.8)g/L,P<0.05;白蛋白(38.7±3.6)g/L比(40.5±2.7)g/L,P<0.05)。进一步进行多因素Logistic回归分析发现婚姻状况、血红蛋白水平是抑郁症状的主要相关因素,发生抑郁的概率方程Ln[P/(1-P)]=6.611+1.627X1-0.061X2。患者的年龄、性别、透析时间、文化程度、透析充分性及钙磷代谢在两组间无显著性差异。结论MHD患者抑郁症状发生率较高,与婚姻状况、肾性贫血、慢性炎症及营养状态有关,其中婚姻状况、血红蛋白水平可能是重要的相关因素。

甲状旁腺切除术对伴重度继发性甲状旁腺功能亢进维持性透析患者肾性贫血的影响

目的评价甲状旁腺全切除+部分前臂自体移植术(PTX+FAT)对伴有重度继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)的维持性透析患者肾性贫血的影响。方法取复旦大学华山医院2001～2005年22例伴有重度SHPT的维持性血液透析患者,其中PTX组11例,非PTX组11例。观察术前、术后第3、6、12个月时患者的iPTH、贫血、铁代谢、营养、透析充分性指标,同时记录患者促红细胞生成素用量、干体重、超滤量等数据。结果PTX组患者术后血清iPTH迅速下降,从第3个月起差异有显著统计学意义(P<0.01);贫血逐步改善,至术后第12个月时血红蛋白和红细胞压积较术前显著升高(P<0.01及P<0.05),与非PTX组相比差异有显著性意义(P<0.05),同时患者促红细胞生成素用量自第6个月起较术前明显减少,与非PTX组比较差异有统计学意义(P均<0.01);血清铁及转铁蛋白饱和度在术后12个月时较术前明显升高(P<0.01);前白蛋白水平自术后第6个月时也明显升高(P<0.01)。与非PTX组相比铁蛋白、C反应蛋白、透析充分性等指标差异无统计学意义(P>0.05)。结论重度SHPT血液透析患者在PTX+FAT术后可迅速降低iPTH水平并显著改善肾性贫血、减少促红细胞生成素用量,其作用可能部分与功能性缺铁及营养状况改善有关。

低氧诱导因子稳定剂在肾性贫血中的成功应用对未来的启示

红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的调节是机体低氧适应的重要病理生理过程,对这一现象的深入探究发现了机体的氧感应调适系统。氧感知调适系统的发现为EPO缺乏相关疾病的治疗提供了理论基础。靶向机体氧感受器—脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase domain,PHD)研发的低氧诱导因子稳定剂(hypoxia inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor,HIF-PHI)将这一理论基础转化为临床应用。目前,HIF-PHI主要用于肾性贫血的治疗,而HIF-PHI使用对肾脏病以及相关疾病的影响尚不十分清楚。本文主要总结了HIF-PHI对贫血、各种肾脏病以及慢性肾脏病心血管疾病的潜在作用。

新型氧化应激标志物AOPPs的体外制备标准化和检测

目的研究次氯酸氧化的人血清白蛋白(human serum albumin-advanced oxidative protein products,HSA-AOPPs)的制备标准化、次氯酸的清除以及微量HSA-AOPPs的检测。方法于搅拌条件下在HSA(60mg/mL)内滴加次氯酸至终浓度为60mmol/L即制得HSA-AOPPs。透析法或层析法清除次氯酸。碘量法测定次氯酸残留量。微量HSA-AOPPs的测定采用高效凝胶色谱法(HP-SEC),曲线下面积(AUC)用于定量计算。结果恒定的次氯酸加入量对HSA-AOPPs的产量非常关键。当次氯酸和HSA两者克分子浓度之比为1∶66左右时最为理想。过量次氯酸可导致高分子量AOPPs的破坏,大量蛋白碎片产生。层析法清除次氯酸残留优于透析法。色谱法检测AOPPs的灵敏度比分光光度法要高100倍以上。结论AOPPs的标准化制备关键在于恒定次氯酸对HSA的克分子比值。HP-SEC方法可用于微量AOPPs的测定。

营养治疗对维持性血液透析患者钙磷代谢紊乱的作用

营养状况是影响维持性血液透析（maintanence hemodialysis MHD）患者预后的重要因素，然而MHD患者中营养不良的发生率却很高。其原因包括营养物质摄入减少、透析过程中营养物质丢失、慢性炎症、代谢性酸中毒、内分泌代谢紊乱、容量负荷过多等多方面。目前认为MHD患者的营养不良可分为两种类型：Ⅰ型为蛋白质-能量-营养不良（proteinenerymalnutrition PEM）：特点为血清白蛋白水平降低，但C反应蛋白（creative protein CRP）和炎性细胞因子水平不升高，心血管疾病（Cardiovascular disease CVD）也不常见。

肾脏病磷代谢紊乱的机制和防治

人体磷平衡主要决定于饮食摄入、体内利用及肾脏排泄。饮食中的磷含量、甲状旁腺素及活性维生素D可通过调节肠道及肾脏钠磷转运子表达维持血磷在恒定的水平。慢性肾功能不全患者在肾功能减退初期,甲状旁腺素及成纤维细胞生长因子23(FGF-23)升高可促进磷从肾脏排泄不表现出高磷,后期由于肾单位进一步减少而呈现高磷状态,高磷血症已被证明与心血管事件的发生和死亡率有着密切的关系。目前高磷血症在国内透析患者中的发生率居高不下,同时由于国内缺乏透析营养师、透析剂量相对不足、新型磷结合剂未普及等诸多原因,致使高磷血症的治疗效果较差。传统降磷治疗手段包括限磷饮食、应用磷结合剂和透析清除,而量化评估透析患者磷代谢各个环节,有针对性的开展个体化治疗方案将是解决高磷血症难题的关键。本文将围绕正常磷代谢、慢性肾病患者磷代谢异常以及高磷血症治疗策略的新进展进行讨论。

血清总胆固醇水平可以预测医院获得性急性肾损伤患者的预后

目的观察急性肾损伤(AKI)患者确诊时的血清总胆固醇(TC)水平,评价其对AKI患者90d预后的预测价值。方法采取前瞻性队列研究,入选医院获得性AKI的成年患者176例,根据诊断AKI时血清TC水平分入低TC组(<2.8mmol/L)和高TC组(≥2.8mmol/L),均随访90d,观察终点事件为死亡。结果 176例AKI患者的血清TC水平为(3.61±1.49)mmol/L,其中TC水平<2.8mmol/L低胆固醇症患者48例(27.3%)。低TC组的病死率为54.2%例(26/48),高TC组为32.8%(42/128),Kaplan-Meier生存分析显示,两组间生存曲线的差异有统计学意义(P=0.006)。Cox风险模型回归分析显示,低胆固醇血症是AKI患者90d死亡的独立危险因素之一。Logistic回归模型受试者工作特征曲线的曲线下面积为0.588(95%CI为0.489～0.687)。结论血清TC水平可以预测医院获得性AKI患者的90d死亡。