外泌体与肿瘤侵袭转移相关研究进展

外泌体（又称外泌小体,exosomes）是一种能由绝大多数细胞释放的、具有脂质双分子层和丰富内容物的微囊泡结构,直径约30~100 nm。1981年科学家首次发现肿瘤源性外泌体,近10年来发现外泌体中不仅包含功能性蛋白,还有功能性核酸物质,这些蛋白质、核酸等对肿瘤侵袭转移具有促进作用,成为肿瘤相关研究的热点。外泌体以其独特的方式包裹蛋白质和核酸物质,稳定有效地进行细胞间信号的传递和交换。更好地了解外泌体促进肿瘤侵袭转移的机制,将有助于明确肿瘤侵袭转移的关键环节,进而有针对性地研发有效的防治策略,改善肿瘤患者预后。

肿瘤转移研究的热点与趋势

转移是肿瘤的最根本恶性特征，也是肿瘤患者的最主要死亡原因（909／5以上患者死于转移）。转移是肿瘤细胞与宿主器官微环境相互作用的非常复杂的过程。肿瘤转移研究已经有一百多年的发展历程，其里程碑事件包括：（1）转移假说的提出：包括“种子与土壤”假说（Paget，1889）和“机械理论学说”（Ewing，1929），两者对立统一，指导着转移研究与防治。

肿瘤代谢与肿瘤转移

在肿瘤的发生、发展过程中,肿瘤细胞的代谢会改变为特定的谱式以适应肿瘤的快速生长。近年来的研究表明,肿瘤的代谢与肿瘤的转移也存在密切联系。本文主要从肿瘤细胞代谢及肿瘤微环境中的代谢两方面综述肿瘤代谢在肿瘤转移中的作用及机制的研究进展。

肿瘤分子靶向治疗的研究进展

近十几年来分子靶向治疗在血液系统及实体肿瘤中均取得较好的临床疗效。然而,不可避免发生的耐药现象已经成为靶向治疗的瓶颈。随着对分子靶向治疗药物耐药机制的深入研究,逐步发展逆转和预防耐药的策略。本文着重总结肿瘤分子靶向治疗的临床应用及关键临床试验、靶向治疗耐药机制以及临床中有效的药物联合治疗策略等方面的进展。

干细胞在实体肿瘤转移中的作用与地位

肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)被认为是治疗失败、药物耐受和转移复发的原因所在。CSC具有自我更新(self-renewal)和高侵袭潜能的特性,并最终组成肿瘤的异质性(heterogeneity)。无论是在原发瘤、循环肿瘤细胞(circulating tumor cell),还是在转移灶的形成中,CSC都发挥着重要作用,且与患者预后密切相关。因此,更好地认识CSC在转移过程中的重要作用,研发有效的靶向CSC及其微环境(microenvironment)的治疗药物,将有望使之成为抗转移的理想途径。

肿瘤的进化与异质性及其在转移中的意义

肿瘤转移是恶性肿瘤最主要的生物学特性之一,也是导致患者死亡的主要原因。肿瘤的转移潜能是肿瘤异质性的表现之一,而异质性则起源于肿瘤细胞本身及宿主微环境在进化上的差异。这些进化上的差异除了传统理论所认为的基因突变之外,还包括表观基因组学调控、蛋白质修饰等非基因水平方面的改变。本文将结合"种子与土壤"理论,从肿瘤进化与异质性的角度,综述肿瘤细胞自身和癌周环境对肿瘤转移的影响,以期推动肿瘤转移的研究及拓展诊疗思路。

肿瘤免疫检查点靶向治疗的研究进展

靶向免疫检查点的治疗是众多抗肿瘤免疫的有效策略之一,在抗肿瘤免疫治疗中诱发持续的肿瘤缓解。抗CTLA-4单抗,抗PD-1单抗以及抗PD-L1单抗的安全性及临床疗效研究为肿瘤治疗带来了新突破,针对免疫检查点的靶向治疗已成为肿瘤治疗的新方向。本文对近年来与肿瘤免疫靶向治疗的研究进展进行综述。

促进转移的肿瘤相关免疫细胞与靶向治疗策略

肿瘤转移受肿瘤细胞自身改变的累积和肿瘤微环境所共同驱动。肿瘤微环境中的免疫相关细胞,尤其是肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)、骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)、调节性T细胞(regulatory T cells,Treg)等在免疫抑制和促肿瘤转移中举足轻重。肿瘤转移经历免疫逃逸、预转移"壁龛"形成、突破血管内皮至血循环,最终转移至靶器官形成转移灶,每一个步骤都离不开肿瘤细胞与多种免疫细胞相互作用。本文就免疫相关细胞促进肿瘤转移的分子机制作一综述,并探讨靶向肿瘤转移相关免疫细胞的研究策略。

线粒体动力学与肿瘤的研究进展

线粒体动力学是指线粒体处在融合(fusion)与裂解(fission)的动态平衡中,线粒体的这种动态变化,可表现为形态上的异质性,在胞质中可呈点状、碎片状、条状或线状等不同形态。线粒体动力学与线粒体的功能有密切联系,如细胞增殖、细胞代谢、细胞迁移等,并受多种化学酶及蛋白质的调控。在肿瘤中存在线粒体动力学的失调,线粒体动力学相关蛋白在肿瘤中表达异常,而且线粒体动力学相关蛋白与患者的预后及生存时间相关。线粒体动力学状态的改变可影响肿瘤的发生、发展及转移,但具体机制尚不明确。

转移性结直肠癌抗EGFR治疗耐药机制的研究进展

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)的主要治疗靶点之一,然而抗EGFR治疗的耐药一直是亟待解决的临床难题。肿瘤细胞本身EGFR相关信号通路异常激活,基因组不稳定性等遗传学或表观遗传学改变是引发耐药最常见的机制,近期也有研究发现肿瘤微环境中细胞丰度和细胞因子的变化等也是引发抗EGFR治疗耐药的重要机制。我们将从肿瘤细胞和肿瘤微环境两个方面,对mCRC抗EGFR治疗的耐药机制进行综述。

从2017 ASCO年会看肿瘤代谢及营养支持研究的进展

肿瘤是世界范围内居民死亡的最主要原因之一。肿瘤异常的代谢状态及靶向代谢抗肿瘤治疗正成为肿瘤研究领域的热点。值2017年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会闭幕之际,本文就靶向代谢通路药物的临床研究、基于代谢原理的肿瘤显像技术、代谢分子在肿瘤发生发展中的作用和机制、临床营养方案和营养评估等4个方面综述肿瘤代谢及营养支持研究的进展。

乙酰辅酶A代谢与肿瘤转移

转移是恶性肿瘤最重要的特征之一,也是肿瘤患者最主要的致死原因。肿瘤转移涉及肿瘤细胞自身、肿瘤与微环境间的相互作用等多方面调控因素。然而,肿瘤转移的具体调控机制还远未揭示清楚。代谢重编程是肿瘤的另一重要特征,在肿瘤发生、发展中发挥重要作用。乙酰辅酶A是细胞内关键的代谢中间物,在蛋白乙酰化和脂质合成代谢中起关键作用。已知肿瘤发生发展过程中乙酰辅酶A代谢发生了重编程,为肿瘤的快速生长提供了合成代谢原料。近年来,多项研究在不同类型的肿瘤中发现了乙酰辅酶A代谢与肿瘤转移表型存在密切关联,并进一步揭示了乙酰辅酶A代谢调控肿瘤转移的作用机制。本文将从以下三方面对乙酰辅酶A代谢调控及其在肿瘤转移中的作用及机制进行综述:(1)概述乙酰辅酶A的功能、主要代谢途径及关键代谢酶;(2)乙酰辅酶A代谢重编程通过调控肿瘤细胞上皮-间质转化、黏附迁移能力以及干性等机制影响肿瘤的侵袭转移;(3)乙酰辅酶A代谢重编程调控肿瘤转移研究展望。

肿瘤精准治疗的机遇与挑战

精准肿瘤学是基于临床病理特征和分子特征,定制可精确满足不同肿瘤患者实际需求的诊断、预后判断及治疗策略。其范畴包括精准预防(患癌风险的检测及预防性干预)、精准诊断(肿瘤早期发现与诊断,分子分型)、精准治疗(分子靶向疗法,疗效的预测与监控,基于可视化技术、细胞学和病理学以及分子表达谱评估的精准外科技术)。在精准肿瘤学时代,必须从分子层面理解肿瘤特性并进行临床决策,但仍面临诸多挑战,包括肿瘤细胞的异质性与动态进化,对肿瘤生物学特性知之甚少,基因组大数据与不精确的临床信息间的匹配问题,敏感药物少且有原因不明的耐药,缺少用于精准诊断和治疗的肿瘤生物标志物等。本文简述"精准肿瘤学"的内涵与应用、问题与挑战、今后的发展方向等,并简要介绍"液体活检"和"功能性检验"等热点领域在精准肿瘤学中的意义。

循环肿瘤细胞的生物学特性及其意义

循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)是导致肿瘤发生远处转移的重要因素。近10年随着CTCs检测技术的进步,发现CTCs的数目与患者预后密切相关;根据CTCs的生物学特性进行亚群分型能够更合理地指导个体化治疗方案的选择。

肝细胞癌(HCC)门静脉癌栓(PVTT)形成的分子机制研究进展

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,预后较差。HCC合并门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)是影响患者预后的重要危险因素之一,寻找PVTT的有效干预措施对于改善预后具有重要意义。本文从肿瘤细胞自身改变及微环境对肿瘤细胞的影响这两个方面对PVTT形成的分子机制进行综述。

肝细胞癌(HCC)对索拉非尼耐药相关机制的研究进展

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是常见的恶性肿瘤之一。分子靶向药物索拉非尼是不能手术切除的进展期HCC的一线疗法。但部分HCC对其耐药性的出现影响了总体疗效,耐药可分为原发性(HCC原本就对索拉非尼缺乏敏感性)和获得性(开始敏感,治疗过程中出现耐药)两类,其机制尚不清楚。HCC对索拉菲尼的耐药机制主要表现在肝癌细胞自身和肿瘤微环境两个方面:前者包括细胞自噬、上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)、铁死亡(ferroptosis)受抑制和肿瘤起始细胞(tumor-initiating cell,TIC)等;后者包括外泌体(exosome)和血管选定等。本文对其相关研究进展进行总结。

肝内胆管癌分子靶向治疗研究现状

胆管癌的发病率逐年攀升,其中以肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA)尤为突出。其起病隐匿,患者确诊时多数已发展至晚期。晚期iCCA面临治疗手段不足、患者生存期短、生存率低等重大问题,寻求新的治疗方式刻不容缓。近年来,随着二代测序技术的发展,iCCA治疗的新靶点不断涌现,出现了如成纤维细胞生长因子受体、异柠檬酸脱氢酶1/2等前途光明的新靶点,甚至有部分靶向药物通过临床试验并获得适应证审批。同时对靶向治疗联合传统化疗的探索也从未中断。本文就近年iCCA分子靶向治疗进展进行综述。

肝细胞癌围手术期系统治疗的进展与展望

外科治疗为肝细胞癌(简称肝癌)患者提供了最佳预后。然而,我国约七成肝癌患者初诊时已属于中晚期,失去了手术机会。近年来,包括抗血管生成靶向药物(AATD)和免疫检查点抑制剂(ICI)在内的系统治疗的快速发展为中晚期肝癌患者带来了新的希望。它改变了手术指征,有望降低术后复发风险,延长生存期。多项研究表明,AATD联合ICI转化治疗具有较好的抗肿瘤效果,可使不可切除的肝癌降期,从而获得后续根治性切除机会。对于可切除的肝癌患者,许多新辅助治疗显示出降低术后转移复发可能和改善生存的潜力。我们对单独系统性辅助治疗的影响知之甚少。阿替利珠单抗和贝伐珠单抗辅助治疗(IMbrave 050研究)已被证明可改善手术切除或消融后肝癌患者的无复发生存期(RFS)。本中心牵头的一项多中心前瞻性队列研究(LANCE研究)发现,仑伐替尼联合TACE是一种有前景的辅助治疗策略,可为术后复发风险高的肝癌患者提供更好的生存获益和可控的安全性。然而,目前尚未批准用于这些患者的新辅助或辅助全身性治疗。总之,靶向和免疫治疗的快速发展带来了肝癌外科治疗模式的转变。然而,如何确定最佳组合、解决耐药性以及降低全身毒副作用还需要进一步研究。

2017年美国临床肿瘤学会年会肝癌诊断与治疗研究热点和最新进展解析

2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，肝细胞癌（HCC）诊断与治疗进展有诸多惊喜：（1）索拉非尼在进展期HCC治疗中的中心地位仍未改变，其被进一步证实可延长患者生存时间，联合其他疗法可进一步提高疗效。多种分子和临床指标有助于筛选其获益人群。（2）新型分子靶向治疗药物异军突起。多靶点酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼有望成为下一个一线治疗药物。二线治疗药物瑞戈非尼获得循证医学证据支持，索拉非尼与瑞戈非尼组合有望成为进展期HCC靶向治疗新模式。但c-MET靶向抑制剂Tivatinib（ARQ 197）冲击二线治疗的Ⅲ期临床研究（METIV-HCC）失败。（3）免疫疗法仍是热点。免疫检查点单克隆抗体和过继免疫疗法显示出较好的安全性和疗效。（4）HCC原发灶切除＋药物控制转移灶有望成为转移性HCC的治疗模式。行肝移植治疗原发性肝癌的地位进一步提升。（5）多种治疗手段的联合与序贯应用仍是必然而无奈的选择。立体适型放疗的疗效值得期待。TACE与其他疗法联合与序贯仍是不能行手术切除的HCC的主流治疗方式。（6）新的预后预测指标和模型层出不穷，但其效果有待进一步验证。

同时性结直肠癌肝转移腹腔镜同期切除术与开腹手术的比较研究

目的探讨同时性结直肠癌肝转移全腹腔镜同期切除术与开腹手术的安全性和远期疗效。 方法收集2014年1月至2017年10月于复旦大学附属华山医院普通外科接受结直肠癌肝转移同期切除术的患者的临床资料，根据是否接受全腹腔镜手术对本组病例进行分组，并通过倾向性评分法进行1∶1匹配。对计数资料采用Fisher精确概率法比较组间差异，对于等级资料及计量资料采用Mann－Whitney U检验比较组间差异，采用Kaplan－Meier法绘制累积生存曲线，并以Log-rank检验进行分析比较。 结果共纳入病例41例，经过倾向性评分匹配，最终腹腔镜组（腹腔镜同期手术组）和开腹组（开腹同期手术组）各纳入12例，两组病例基线水平无差异（P值均〉0.05）。术中大范围肝切除比例无差异，腹腔镜组术中出血量[250（50～250）ml]少于开腹组[450（100～1 500）ml]（Z＝－2.005，P＝0.045），腹腔镜组术中补液量[2 430（1 750～3 850）ml]少于开腹组[3 150（2 750～4 700）ml]（Z＝－2.488，P＝0.012）。两组术后住院时间、并发症发生率相似，但腹腔镜组未发生Clavien－Dindo Ⅱ级以上并发症。两组术后30 d内均无死亡病例。两组总体生存期和无病生存期的差异均无统计学意义（P值均〉0.05）。 结论腹腔镜下同期切除同时性结直肠癌肝转移的术中出血量可能较开腹手术更有优势，且不影响患者的远期治疗效果。