频复发/激素依赖肾病综合征儿童利妥昔单抗治疗1年以上随访情况的系统评价/Meta分析

背景权威指南和共识均推荐将利妥昔单抗(RTX)应用于儿童激素敏感型肾病综合征(SSNS)中频复发/激素依赖肾病综合征(FRNS/SDNS)的治疗,但仍存在临床适应证不统一、治疗和随访方案多样等问题。目的了解RTX首疗程治疗缓解期FRNS/SDNS随访1年以上复发和激素使用情况结局。设计系统评价/Meta分析。方法检索PubMed、Embase、Cochrane、Scopus和中国生物医学文献服务系统数据库,从建库至2022年6月26日,以SSNS、FRNS、SDNS和RTX构建中英文数据库检索式。同一篇文献初筛、全文筛选和证据提取均由2人完成,有争议和不确定的文献由第3人复核审查。纳入至少1组干预措施使用RTX治疗1~22岁SSNS患儿的研究。主要结局指标RTX干预后随访≥1年的复发率、首次复发时间,激素累积剂量和停用比例。结果符合本文临床结局的文献26篇(RCT 8篇、非随机对照试验1篇、队列研究8篇、病例系列报告9篇),中文文献1篇,英文文献25篇。基于FRNS/SDNS病例的随访≥1年复发率的9项研究的Meta分析显示,RTX较对照组复发率下降了78%(OR=0.22,95%CI:0.09~0.53),在FRNS/SDNS+(RTX干预前已使用其他免疫抑制剂)亚组病例中,RTX较对照组复发率下降了67%(OR=0.33,95%CI:0.12~0.94),在FRNS/SDNS-(RTX干预前未使用其他免疫抑制剂)亚组病例中,RTX-(不联用其他并免疫抑制剂)较对照组复发率下降了85%(OR=0.15,95%CI:0.03~0.68)。基于20项研究的Meta分析显示,RTX复发率42%(95%CI:32%~53%)。基于FRNS/SDNS+随访≥1年首次复发时间的9项研究的Meta分析显示,首次复发时间9.89(95%CI:7.14~12.65)月。基于FRNS/SDNS-开始干预至随访≥1年中位首次复发时间的3项研究的Meta分析显示,RTX(1~2剂)较对照组中位首次复发时间长20 d,中位生存比(MSR)为0.69(95%CI:0.52~0.87)。基于FRNS/SDNS的12个月激素累积剂量减少结局的4项研究的Meta分析显示,RTX较对照组年激素累积剂量减少明显,差异有统计学意义(SMD=-1.12,95%CI:-1.49~-0.74)。基于FRNS/SDNS的随访3个月激素停用率的2项研究的Meta分析显示,RTX是对照组(CNI或CTX)随访3个月激素停用率的14.6倍(OR=14.62,95%CI:5.43~39.39)。基于FRNS/SDNS+的RTX治疗6个月停用激素率的3项研究的Meta分析显示,停用激素率68%(95%CI:56%~79%)。结论与对照组相比,RTX从随访1年的首次复发时间中获益有限,可从激素减量中获益但不能从停用激素率中获益。RTX治疗FRNS/SDNS随访12个月较安慰剂治疗或空白对照至少可降低88%的复发率,FRNS/SDNS接受RTX治疗随访1年复发率43%。RTX治疗FRNS/SDNS+可获得10个月的无复发生存时间。

激素敏感型肾病综合征儿童利妥昔单抗治疗不良事件的系统评价/Meta分析

背景近20多年来利妥昔单抗(RTX)应用于儿童激素敏感型肾病综合征(SSNS)的治疗较其他免疫抑制剂有更好的疗效,但仍需要积累不良事件的报告情况。目的了解儿童SSNS应用RTX治疗后的不良事件。设计系统评价/Meta分析。方法检索PubMed、Embase、Cochrane、Scopus和中国生物医学文献服务系统数据库,检索时间为建库至2022年6月26日,以SSNS、RTX构建中英文数据库检索式。同一篇文献初筛、全文筛选和证据提取均由2人完成,有争议和不确定的文献由第3人复核。纳入至少1组干预措施使用RTX治疗1~22岁SSNS患儿的研究。主要结局指标不良事件发生率。结果共纳入47篇文献(中文5篇,英文42篇),7篇双臂干预研究[RCT 5篇,非随机对照试验2篇]和40篇病例系列报告。RTX组较安慰剂或常规免疫抑制剂(对照组)治疗SSNS患儿不良事件发生率(130/184 vs 107/177)、严重不良事件发生率(14/140 vs 9/122)和输液相关反应发生率(19/24 vs 13/24)差异均无统计学意义;感染发生率(56/80 vs 41/62)差异有统计学意义(OR=3.99,95%CI:1.23~12.97)。RTX治疗SSNS病例系列报告中,不良事件发生率59%(95%CI:55%~63%),严重不良事件发生率7%(95%CI:6%~9%),输液反应发生率31%(95%CI:28%~35%),感染发生率21%(95%CI:18%~24%),血清病发生率5%(95%CI:2%~10%),同时报告外周血中性粒细胞减少和缺乏的研究中,中性粒细胞减少发生率9%(95%CI:5%~17%)、缺乏发生率4%(95%CI:2%~10%),针对低IgG血症研究的低IgG血症发生率为51%(95%CI:42%~60%)。结论RTX治疗SSNS未增加不良事件、严重不良事件和感染的发生率,低IgG血症和血清病值得关注。

新生儿危重症先天性心脏病适宜筛查窗口期和筛查地点的系统评价和Meta分析

背景针对新生儿先天性心脏病(CHD)筛查的组配方案的系统评价报道较多,而筛查的最佳窗口期和适宜的筛查机构也同样值得关注。目的评估在不同筛查窗口期和筛查机构中进行新生儿危重症CHD(mCHD)筛查的诊断准确性和假阳性率。设计诊断准确性研究的Meta分析。方法本文文献检索和筛选是在新生儿CHD筛查(NCHDS)指南中实现的。筛查金标准:筛查阳性婴儿行心脏超声检查确诊为mCHD,或随访出现CHD症状和体征后经心脏超声或手术或心脏导管介入术证实为mCHD。以QUADAS-2量表对纳入文献行偏倚风险及临床适用性评价,提取文献数据,应用随机效应模型汇总敏感度、特异度、假阳性率和假阴性率等诊断准确性参数。主要结局指标不同筛查窗口期和筛查机构的筛查准确性。结果①关于筛查窗口期的16篇文献中,筛查窗口期在生后≤24 h 9篇,~48 h 7篇,~72 h 3篇,6~72 h 3篇,筛查新生儿mCHD的敏感度分别为0.788(95%CI:0.600~0.921)、0.579(95%CI:0.378~0.757)、0.586(95%CI:0.369~0.775)和0.897(95%CI:0.836~0.937),特异度分别为0.985(95%CI:0.946~0.996)、0.998(95%CI:0.994~0.999)、0.996(95%CI:0.987~0.999)和0.994(95%CI:0.983~0.998),假阳性率分别为0.015(95%CI:0.004~0.057)、0.002(95%CI:0.001~0.006)、0.004(95%CI:0.001~0.016)和0.006(95%CI:0.002~0.019);生后≤24 h、~48 h、~72 h和6~72 h筛查新生儿mCHD的AUC分别为0.916、0.973、0.939和0.973。②关于筛查机构的20篇文献中,产院15篇、NICU 2篇、社区2篇、产院+NICU 1篇,筛查新生儿mCHD的敏感度分别为0.701(95%CI:0.576~0.802)、0.797(95%CI:0.675~0.881)、0.571(95%CI:0.230~0.856)和0.821(95%CI:0.555~0.944);特异度分别为0.995(95%CI:0.990~0.998)、0.885(95%CI:0.778~0.944)、0.993(95%CI:0.988~0.996)和0.916(95%CI:0.189~0.998);产院和NICU筛查新生儿mCHD的假阳性率分别为0.006(95%CI:0.003~0.011)和0.030(95%CI:0.001~0.636),AUC分别为0.960和0.757;产院生后≤24 h亚组敏感度和特异度分别为0.817和0.996,生后>24 h亚组敏感度和特异度分别为0.680和0.996。结论追求筛查的高敏感度、接受高假阳性率时可以选择生后6~24 h内进行筛查;追求低假阳性率时可选择生后24~72 h之后筛查,应选择在产院开展筛查mCHD,准确性高、假阳性率低。

亚低温治疗中重度新生儿缺氧缺血性脑病系统评价/Meta分析

背景2012年前有多项亚低温治疗中重度HIE的系统评价/Meta分析发表,之后又有多项RCT相继完成,本文是《足月儿缺氧缺血性脑病循证实践治疗指南(2022版)》的临床问题之一的系统评价/Meta分析。目的评估中重度HIE经亚低温及其联合其他治疗后的远期随访结局。设计系统评价/Meta分析。方法检索英文数据库:PubMed、Embase、Cochrane、CINAHL;中文数据库:中国生物医学文献服务系统(SinoMed);中文和英文文献检索截止时间分别为2021年11月12日和12月6日。通过阅读文题和摘要进行初筛,之后阅读全文进行二筛。二筛排除标准(满足以下条件之一):①新生儿合并有先天畸形;②亚低温治疗开始时间超过生后12 h;③治疗时新生儿核心温度不在33.0℃~35℃或未持续治疗至72 h;④对症支持治疗联合亚低温治疗随访时间<18个月,或亚低温联合其他治疗随访时间<12个月;⑤干预组为非亚低温治疗的其他治疗。运用GRADE对证据体进行评价,采用RevMan 5.4和R语言对提取的数据进行Meta整合。主要结局指标随访18个月后的死亡和神经系统伤残发生率。结果①亚低温治疗14篇文献,其中RCT 13篇,NRSI 1篇;全身低温8篇,选择性头部低温6篇;随访时间18~30月龄13篇,6~7岁1篇;亚低温组1091例,对照组(对症支持)1087例。亚低温组较对照组降低了27%的死亡和神经系统伤残风险(RR=0.73,95%CI:0.67~0.80,P<0.01),其中中重度HIE死亡和神经系统伤残风险分别降低了41%和19%,脑瘫发生率降低了36%,但不降低听力和视力障碍的发生率;亚低温组与对照组(对症支持)心律失常、严重低血压、凝血功能异常、血小板减少、持续肺动脉高压、败血症、静脉血栓形成和皮肤破损发生率差异均无统计学意义。②亚低温联合药物治疗10篇(联合促红细胞生成素4篇,氙气和干细胞各2篇,褪黑素和托吡酯各1篇),3篇RCT随访≥18个月,亚低温联合或褪黑素、或托吡酯、或氙气较亚低温治疗死亡和神经系统伤残发生率差异无统计学意义(RR=1.08,95%CI:0.59~1.98,P=0.80)。结论亚低温治疗降低了27%中重度HIE死亡和神经系统伤残风险,亚低温联合药物治疗有进一步研究的前景。

新生儿危重症先天性心脏病筛查的卫生经济学系统评价

背景新生儿危重症先天性心脏病(mCHD)筛查技术日臻成熟,然而成熟的技术要具有较好的经济性才可能被广泛接受和应用,目前相关研究不多,且大部分数据来源于发达国家。目的探讨mCHD筛查的有效性和经济性。设计系统评价。方法通过构建P(新生儿)、I[脉搏血氧饱和度(POX)]、R[心脏超声检查(ECHO)、手术]、O(新生儿mCHD)、S(成本分析法、成本效果分析、成本效用分析、成本效益分析)建立检索式,在Medline、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、SinoMed、中国知网、万方数据库检索2000年至2022年4月28日的文献。通过阅读题目、摘要和全文筛选,提取文献基本信息,卫生经济学指标(评价方法、研究视角、成本收集范围、敏感性分析类型、贴现率),卫生经济学评价结果[挽救1个生命年(LYS)的成本、获得1个质量调整生命年(QALY)的成本、避免1个伤残调整生命年(DALY)的成本、增加1例及时诊断出病例的成本和增量成本效果/效用比]。文献的质量评价采用卫生经济学评价质量评分量表(QHES)。主要结局指标筛查成本和成本效果。结果纳入2007至2020年11篇文献,能提取单纯POX筛查数据的文献7篇,能提取单纯CE和POX+CE筛查数据的文献各4篇,能提取POX+MUR筛查的文献1篇。社会角度2篇,医疗系统角度9篇;基于人群4篇,基于模型7篇;收集了直接成本和间接成本1篇,收集了直接成本10篇。基于2022年6月汇率折算美元,POX筛查的成本为2~24.5美元,其中人工成本为2.53~7.4美元,一次性探头成本为13.4~22美元,重复性探头成本为0.1~0.9美元。CE筛查的成本为0.5~4.5美元。MUR筛查的成本为1.3~2.0美元。筛查阳性的病例行ECHO费用30~1300美元。8篇文献采用CEA/CUA(成本效果/效用分析)进行筛查的成本效果分析,其中2篇评价POX筛查、5篇POX+CE筛查和1篇POX+MUR,不考虑人工成本的基础上使用一次性探头和ECHO费用是主要筛查成本;POX、POX+MUR和POX+CE具有成本效果,POX+MUR与ECHO相比更具有成本效果,ECHO+CE与POX+CE相比还能检出其他先天性缺陷则具有成本效果。结论mCHD筛查成本主要体现在是否使用一次性探头和超声检查费用;POX、POX+MUR和POX+CE具有成本效果;不同经济发展水平mCHD筛查的经济性可接受。

轻度新生儿缺氧缺血性脑病神经系统发育结局的系统评价/Meta分析

背景既往认为轻度新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)具有良好的长期结局,但近年来有证据表明轻度新生儿HIE较正常儿童存在不良神经发育结局。目的探讨轻度新生儿HIE是否受益于亚低温治疗。设计系统评价/Meta分析。方法检索Pubmed、Embase、Cochrane、CINAHL和中国生物医学文献服务系统(SinoMed)。中英文文献检索截止时间分别为2021年11月12日和2021年12月6日。阅读文题和摘要初筛,之后阅读全文进行再筛。再筛排除标准(满足以下条件之一):①轻度新生儿HIE诊断不符合(改良)Sarnat标准;②新生儿合并有先天畸形;③不能提取新生儿轻度HIE的结局数据;④随访时间<12月。采用Revman 5.4和R语言对提取的数据进行Meta整合。异质性采用I^(2)检验,I^(2)>50%选用随机效应模型,I^(2)≤50%选用固定效应模型。使用GRADE评价证据体质量,证据体中文献数量≥10篇进行发表偏倚分析。主要结局指标≥12月龄新生儿HIE死亡率和神经系统伤残联合发生率。结果中英文数据库共检索到1839篇,再筛113篇,最终24篇文献进入本文Meta分析。其中RCT 4篇,队列研究7篇,病例系列报告13篇。21篇文献以二分类变量报告神经系统伤残,3篇文献以连续变量报告神经系统伤残。随访时间在12个月至3岁16篇,>3岁9篇(1篇文献分别在随访至24月和7岁时报告了神经系统伤残事件)。24篇文献在观察期间均未报告死亡事件。21篇以二分类变量报告的文献中,轻度新生儿HIE总样本量为369例,神经系统伤残发生率为21%(95%CI:14%~29%=,I^(2)=80%,Egger检验提示存在发表偏倚(t=4.68,P<0.01);亚低温治疗亚组和非亚低温治疗亚组神经系统伤残发生率分别为11%(95%CI:0~23%)和21%(95%CI:13%~29%)。4篇RCT比较接受亚低温治疗和非亚低温治疗的轻度新生儿HIE患儿神经系统伤残发生率,差异无统计学意义(OR=0.78,95%CI:0.27~2.31,I^(2)=0,P=0.62);4篇队列研究将接受非亚低温治疗轻度新生儿HIE患儿与正常对照儿童相比,神经系统伤残发生率增加19倍(OR=19.06,95%CI:7.01~51.85,I^(2)=42%,P=0.16)。随访12月龄至3岁亚组和>3岁亚组神经系统伤残发生率分别为20%(95%CI:11%~29%)和24%(95%CI:11%~36%)。结论轻度新生儿HIE随访到3岁潜在的神经系统联合伤残风险增加至24%,对症支持治疗基础上予以亚低温治疗利大于弊。

脊髓性肌萎缩症自然病史的系统评价/Meta分析

背景脊髓性肌萎缩症(SMA)主要表现为进行性运动功能倒退,近年来随着基因修复、基因替代治疗药物的应用,设计为RCT的临床试验有悖伦理,因此SMA的自然病史作为治疗对照显得尤为重要。目的系统评价SMA自然病史的生存率和运动功能变化,为SMA的干预作参考。设计系统评价/Meta分析。方法以“脊髓性肌萎缩症”和“自然史”构建中文数据库检索式,以“Spinal Muscular Atrophies(SMA)”和“Natural History”构建英文数据库检索式,分别检索PubMed、Embase、Cochrane、中国知网、中国生物医学文献服务系统和万方数据库,检索时间从建库至2022年9月27日。纳入基因诊断明确为5q SMA,没有给予Nusinersen、Zolgensma和Risdiplam单药或联合治疗的病例,Nusinersen治疗SMA的RCT中的假鞘内给药的病例也被纳入。RCT采用Cochrane RoB 2.0行偏倚风险评价,病例系列报告不进行偏倚风险评价。主要结局指标SMA自然病史状态下总生存率、无事件生存率,基于量表评估的运动功能。结果17篇(1905例)病例系列报告和2篇(83例)Nusinersen治疗SMA的RCT中的假鞘内给药的病例进入本文分析。1型SMA自然病史病例系列报告Meta分析显示,≥6月龄(4篇)、≥12月龄(5篇)和≥18月龄(4篇)总生存率分别为86%(95%CI:74%~98%)、52%(95%CI:38%~66%)和32%(95%CI:22%~43%)。1型SMA自然病史病例系列报告Meta分析显示,≥6月龄(3篇)、≥12月龄(4篇)和≥18月龄(3篇)无事件生存率分别为78%(95%CI:58%~97%)、39%(95%CI:15%~64%)和21%(95%CI:0%~44%)。2篇1型SMA自然病史的病例系列报告数据,随访12月龄时美国费城儿童医院婴儿神经肌病测试(CHOP-INTEND)和Hammersmith婴儿神经病学检查第2部分(HINE-2)应答率均为0,1篇以Nusinersen治疗RCT假操作对照组随访12个月时CHOP-INTEND应答率为2.7%(1/37)。2篇1型SMA自然病史的病例系列报告,WHO运动里程碑12月龄(9例)、18月龄(5例)和24月龄(24例)独坐率均为0。1篇以Nusinersen治疗2和3型SMA的RCT,假操作组随访15个月时Hammersmith运动功能量表扩展版(HFMSE)平均分值变化为-1.0(95%CI:-2.5~0.5),修订版SMA适用上肢模块(RULM)平均分数变化为0.5(95%CI:-0.6~1.6),HFMSE提高3分以上者比例为26%(11/42),获得1项以上WHO运动里程碑的比例为2/42,获得独站的比例为1/42,获得扶走的比例为0/42。结论各型SMA患儿自然病史区别较大,其中1型SMA患儿的生存率低,运动功能退步快,2和3型SMA患儿的运动功能退步稍慢。

肝素或生理盐水延长外周静脉短导管留置时间的系统评价和Meta分析

背景 新生儿或儿童选择生理盐水还是肝素溶液封管,在2021年《静脉输液护理实践指南》未做出明确推荐,在《儿童静脉输液治疗临床实践循证指南》则明确推荐用肝素溶液封管。目的 儿科使用含肝素溶液和0.9%的生理盐水溶液作为外周静脉短导管(PIVC)封管液的效果比较。研究设计基于RCT的系统评价/Meta分析。方法 住院留置PIVC的患儿,干预组和对照组分别采用含肝素溶液和0.9%的生理盐水进行PIVC封管,在英文数据库(Ovid-Medline, Web of Science, Embase, Cochrane Library)和中国生物医学文献服务系统中进行检索。鉴于在2005和2013年已经发表了2篇系统评价/Meta分析,本文检索时间为2014年4月1日至2021年11月23日。RCT文献采用ROB 2.0行文献风险偏倚评价。主要结局指标PIVC留置时间和相关并发症。结果 共21篇RCT文献纳入本文研究。基于21篇文献的汇总,I^(2)=91%,随机效应模型,PIVC留置时间延长8.62 h(95%CI:2.98~14.26),差异有统计学意义;新生儿人群中4篇文献异质性大,去除后再行Meta分析,8篇新生儿人群的文献汇总(I^(2)=56%,随机效应模型),PIVC留置时间延长6.04 h(95%CI:4.17~7.91),差异有统计学意义;5篇新生儿+儿童人群文献汇总(I^(2)=20%,随机效应模型),PIVC留置时间延长6.22 h(95%CI:2.72~9.73),差异有统计学意义;3篇儿童人群文献汇总(I^(2)=27%,固定效应模型),PIVC留置时间延长6.94 h(95%CI:-1.27~15.15)差异无统计学意义。基于18篇文献的汇总(I^(2)=19.5%,固定效应模型)。肝素较生理盐水冲封管,并发症的发生率降低17%(RR=0.83,95%CI:0.71~0.97),差异有统计学意义;9篇新生儿文献的汇总(I^(2)=0%,固定效应模型),并发症的发生率降低25%(RR=0.75,95%CI:0.62~0.91),差异有统计学意义;4篇儿童人群和5篇新生儿+儿童人群文献汇总并发症的发生率降低差异无统计学意义。结论 综合封管延长留置时间和降低并发症考虑,新生儿人群肝素较生理盐水封管获益明确,儿童人群PIVC留置时间延长作用不明确。