基于全外显子组测序对病因不明致死性胎儿水肿遗传学病因的初步分析

目的针对不明原因致死性胎儿水肿的患儿行全外显子组测序,分析与胎儿水肿表型相关的潜在候选基因。方法收集2011年1月1日至2017年6月1日复旦大学附属儿科医院(我院)收治的不明原因致死性胎儿水肿并行全外显子组检测的病例,采集与致死性胎儿水肿有关的母亲、围生期和新生儿因素,按照我院转化医学中心建立的高通量测序数据分析流程,采用Ex AC数据库、千人基因组数据库和我院分子诊断中心已经进行建立的13 810例全外显子组数据,行后续数据分析。结果符合本文纳入标准的不明原因致死性胎儿水肿患儿18例进入本文分析,男、女各9例,胎龄(34±2)周,体重(2 935±911)g。2例患儿母亲有因胎儿水肿或胸腔积液引产的不良孕产史,3例患儿为试管婴儿。常见的临床表型除胎儿水肿和羊水过多外,还包括心功能不全、休克和肺发育不全等。7例患儿检测到符合罕见潜在致病标准的变异共9个。5例患儿检测到的杂合变异,2个为有害变异(无义变异位于FOXF1基因,移码变异位于RASA1基因),3个错义变异(位于FOXC2基因)。2例患儿检测到的杂合变异,4个变异位于PIEZO1基因2个均为有害变异,位于DSP基因的2个变异均为错义变异。上述基因进行通路富集分析发现,多集中在心血管、血管和血管内皮生长因子等通路上。结论在病因不明的致死性胎儿水肿病例中检测到罕见潜在致病变异,结合既往报道文献,FLT4、SPTB、PIEZO1和FOXC2基因可考虑作为胎儿水肿候选基因;首次提出FOXF1、RASA1和DSP基因可能与胎儿水肿表型相关。