多黏菌素临床研究进展

1前言目前耐多药革兰阴性菌所致感染的治疗手段越来越少,新抗菌药物的紧缺导致多黏菌素类抗生素（多黏菌素E和多黏菌素B）越来越受到重视。多黏菌素类抗生素于20世纪50年代获准上市,当时药物研发的审查标准较简单,可用于指导其临床使用的信息很少。近年来,随着多黏菌素临床前研究和临床药理学研究的进展.

肺炎克雷伯菌临床株喹诺酮类耐药性及ST494型菌株耐药机制分析

目的了解复旦大学附属华山医院临床分离肺炎克雷伯菌对常用喹诺酮类抗菌药物耐药性及分子流行病学特征。方法琼脂稀释法测定112株肺炎克雷伯菌临床株对常用喹诺酮类敏感性,对其中48株细菌行多位点序列分型(MLST)分析,PCR检测特征克隆耐药基因。结果该院分离肺炎克雷伯菌对喹诺酮类敏感率均低于40%。环丙沙星不敏感菌株中存在克隆传播趋势。ST494型(18.8%)为仅次于ST11型(31.2%)的主要肺炎克雷伯菌ST型别。ST494型肺炎克雷伯菌临床株可产多种β内酰胺酶,oqxAB基因、gyrA基因存在单位点突变,部分菌株携带qnrD、aac-(6')-lb-cr和armA基因,因而对头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类耐药率高,对碳青霉烯类耐药率亦达22%,但对替加环素、四环素均敏感。结论多重耐药克隆ST11和ST494是该院肺炎克雷伯菌临床株主要的ST型,导致该院肺炎克雷伯菌对喹诺酮类耐药程度甚高。其中ST494型对替加环素和四环素类高度敏感,提示此类药物或可成为该院肺炎克雷伯菌感染治疗优选。

磷霉素的抗菌作用、耐药机制及临床应用

随着多重耐药菌、泛耐药菌,甚至全耐药菌感染不断出现,所致感染缺乏新的有效抗菌药物。临床医师重新开始关注一些经典的“老”抗菌药物,例如多黏菌素及磷霉素等。磷霉素属天然、广谱小分子抗生素,具独特的抗菌机制,对临床常见的革兰阴性及阳性病原菌具有抗菌活性,多重耐药、泛耐药菌株对其有较高敏感率。

口服西他沙星在中国健康受试者中的药动学及药动学/药效学研究

目的研究中国健康受试者单剂或多剂口服西他沙星(DU-6859a)片剂后的药动学(PK)及PK/药效学(PD)。方法单剂给药组:单中心、开放、3个剂量组平行研究设计。每个剂量组入选12名受试者,分别单剂空腹口服西他沙星片50mg、100mg和200mg;多剂给药组:单中心、开放、单个剂量组研究设计。共入组12名受试者,口服西他沙星片100mg,1次/12h,连续给药10d,其中第1天和第10天仅早晨给药1次。收集受试者给药后的血样和尿样,采用经过方法学验证的超高效液相色谱-串联质谱方法(UPLC-MS/MS)测定血清及尿液样本中西他沙星浓度,并结合西他沙星对社区获得性肺炎(CAP)和尿路感染(UTI)常见病原菌的体外PD结果(MIC)进行PK/PD分析。结果受试者单剂口服西他沙星片50mg、100mg和200mg后,分别于0.92h、1.42h和1.21h达到高峰血清浓度(C_(max)),C_(max)分别为(0.72±0.19)mg/L、(1.39±0.36)mg/L和(2.32±0.78)mg/L,平均药时曲线下面积(AUC_(0-∞))分别为(3.67±0.67)mg·h/L、(8.19±1.15)mg·h/L和(14.20±3.21)mg·h/L,消除半衰期(T_(1/2))分别为(6.55±0.97)h、(6.84±1.17)h和(7.81±0.89)h。给药后48h内平均累积尿排出率在61.4%~70.0%。多剂给药后第1天和第10天血C_(max)分别为(1.01±0.19)mg/L和(1.26±0.20)mg/L,第10天达到稳态后,AUC_(0-12h(ss))为(6.88±0.81)mg·h/L,稳态时总清除率(CL_(ss)/F)、总清除率(CL_r/F)分别为(14.72±1.79)L/h和(10.58±1.40)L/h,达峰时间(T_(max))和表观分布容积V_(dz)/F分别为(2.08±0.76)h和(128.95±24.86)L。蓄积因子(R_(AUC))为1.35。第1天和第10天48h的药物平均累积尿排出率分别为67.64%和99.11%。体外PD结果提示西他沙星抗菌活性可覆盖CAP和UTI的主要病原菌,西他沙星对CAP患者中肺炎链球菌PK/PD参数可达到其靶值,给药后尿药浓度高,即使8~12h尿药浓度仍可维持在大肠埃希菌MIC_(90)至少5倍以上。结论健康受试者单剂和多剂口服西他沙星片后吸收迅速,在50~200mg剂量范围内呈线性PK特征,受试者耐受性良好。西他沙星片100mg2次/d的给药方案对CAP和UTI常见病原菌所致感染预期可达到良好的临床疗效和微生物学疗效。

临床分离肠杆菌科细菌中mcr-1的筛查及其阳性菌株的药敏结果

目的了解mcr-1基因在临床分离肠杆菌科细菌中的分布及其阳性菌株对临床常用抗菌药物的敏感性。方法 PCR法对1 617株临床分离肠杆菌科细菌进行mcr-1基因的筛查,并对阳性扩增产物进行测序分析。微量肉汤稀释法测定mcr-1基因阳性菌株对于临床常见抗菌药物的MIC。脉冲场凝胶电泳(PFGE)对mcr-1基因阳性菌株进行同源性分析。结果 1 617株临床分离肠杆菌科细菌中,仅9株(0.6%)细菌mcr-1基因检测阳性,其中包括8株大肠埃希菌和1株肺炎克雷伯菌。PFGE分析显示8株mcr-1阳性大肠埃希菌分属8个不同型别;9株mcr-1阳性菌株对多黏菌素E均耐药,MIC为4~8 mg/L;9株细菌对头孢美唑、碳青霉烯类药物及替加环素均敏感,对庆大霉素、环丙沙星和左氧氟沙星均耐药,仅1株大肠埃希菌对头孢他啶、头孢噻肟敏感;1株肺炎克雷伯菌和1株大肠埃希菌对哌拉西林-他唑巴坦耐药;1株肺炎克雷伯菌和2株大肠埃希菌对阿米卡星耐药。结论 mcr-1基因在受试临床分离肠杆菌科细菌中检出率很低,mcr-1基因阳性菌中以大肠埃希菌多见,未发现克隆传播,其介导的多黏菌素耐药水平也较低。mcr-1阳性菌株对第三代头孢菌素、氨曲南及喹诺酮类等药物耐率高,但对头霉素、碳青霉烯类、替加环素敏感,提示mcr-1阳性菌株感染仍有多种抗菌药物可供选择。

中国健康受试者单次空腹口服加诺沙星片药动学研究

目的研究加诺沙星片200 mg、400 mg和600 mg在中国健康成年受试者中的药动学及安全性。方法采用三剂量、单剂给药、单周期、开放、平行试验设计,观察24名受试者分别单次空腹口服加诺沙星片200 mg、400 mg和600 mg后药动学特征。通过体格检查、生命体征、12-导联心电图及其他临床和实验室检查评价不良事件,分析加诺沙星安全性。以超高效液相串联质谱法检测人血浆及尿液样本中加诺沙星浓度,进行药动学参数计算并分析线性药动学特征。结果单次空腹口服加诺沙星片200 mg、400 mg和600 mg后,峰浓度分别为4.64 mg/L、10.59 mg/L和14.44 mg/L,药时曲线下面积(AUC_(0-∞))分别为52.9 mg·h/L、117.0 mg·h/L和169.6 mg·h/L,平均末端消除半衰期约为10 h,48 h内平均累积尿排出占给药量41.9%~54.2%。在200~600 mg剂量范围内,加诺沙星体内峰浓度(C_(max))和AUC_(0-∞)对给药剂量回归斜率分别为1.05(95%CI:0.82~1.28)和1.06(95%CI:0.93~1.20)。发生1例次轻度不良事件,无重要不良事件发生。结论中国健康受试者空腹单次口服加诺沙星片200 mg、400 mg和600 mg后仅发生1例次不良事件,提示安全性和耐受性良好。加诺沙星C_(max)和AUC_(0-∞)对剂量回归斜率95%CI均包含1,提示药物暴露量与剂量呈比例关系增加。

抗菌新药研发立题的新思考

在细菌耐药性日益严重的今天,大力研发针对未满足的以控制耐药菌感染为主要目标的新结构、新靶点和新机制的新型抗菌药物和合理使用抗菌药物是关注的核心。新抗菌药物也同样体现了从研发到撤出市场的药品全生命周期,但对于一个新研发项目的启动,其立题合理性无疑是研发中最关键的一环。唯有适应临床治疗需要的创新,才具有开发的意义和价值。本文从多国发布与抗菌药物研发有关的指导原则出发,综述了抗菌药物研发的原则、依据和评价,通过介绍国外刚上市的新药研发的案例,探讨研发过程中把握一些关键节点对于研发的意义和价值。

医疗机构碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染防控指南简介

当前,碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,CRE）在医疗机构的快速流行和播散,已成为全球公共卫生的重大问题.加强CRE菌株的检测和有效的医院感染控制措施干预,是遏制CRE菌株进一步流行播散的关键环节.本文对国际上关于CRE菌株的检测方法和防控指南（主要包括世界卫生组织、美国疾病预防控制中心和英国公共卫生中心发布的指南文件）进行简单描述,以供参考.

广泛耐药铜绿假单胞菌甲基化酶基因的检测和基因周边结构分析

目的了解16S rRNA甲基化酶基因在广泛耐药(XDR)铜绿假单胞菌临床株中的分布及此类耐药基因周边结构。方法收集XDR铜绿假单胞菌59株,琼脂稀释法测定MIC,PCR方法检测16S rRNA甲基化酶基因(armA,rmt A,rmtB,rmtC,rmtD,rmtE,npmA),ERIC-PCR方法进行同源性分析,并对检出的16S rRNA甲基化酶基因armA和rmtB进行周边序列分析。结果 59株XDR铜绿假单胞菌临床分离株中,16S rRNA甲基化酶基因总检出率62.7%(37/59),rmtB的检出率略高于armA,未检出其他甲基化酶基因。根据ERIC-PCR结果受试临床株可分为19个型别。17株检出armA基因菌株分布在3个克隆,其中15株(88.2%)集中在一个克隆(克隆D);而rmtB基因散布于9个克隆。基因周边序列分析显示,armA基因位于一个含多种转座酶的移动元件上,其与大肠埃希菌和鲍曼不动杆菌携带的armA阳性质粒序列一致性达99%;rmtB基因也位于一个含转座酶的移动元件上,其与大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌携带的rmtB质粒序列高度一致。结论 16S rRNA甲基化酶基因在XDR铜绿假单胞菌分离株中分布广泛,均在对庆大霉素高度耐药的菌株中检出。armA在铜绿假单胞菌中存在克隆传播。

湿疹并发急性细菌性骨关节感染1例并文献复习

目的了解湿疹并发急性细菌性骨关节感染的临床特征。方法复习国内外发表湿疹并发细菌性骨关节感染的文献,结合近期收治的1例相关病例进行分析。结果报道1例湿疹并发急性甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(金葡菌)左侧骶髂关节感染伴骶骨旁脓肿。综合1988-2013年文献中该疾病报道,湿疹并发急性细菌性骨关节感染共33例。该疾病患者年龄分布以学龄前儿童为主(54.5%),成年患者仅占21.2%。患者以男性为多,男女比1.75∶1。感染部位以髋关节为主(42.4%),膝关节、骶髂关节、脊柱、指骨远端等亦有发病。最常见病原菌为金葡菌(78.8%),其中甲氧西林敏感株与甲氧西林耐药株比例为3∶2,其次为链球菌属细菌(12.1%)。结论湿疹并发细菌感染多局限于皮肤软组织,并发细菌性骨关节感染少见,主要为金葡菌导致。金葡菌与湿疹合并感染密切相关,并发感染患者应予以针对金葡菌的抗感染治疗。

艰难梭菌核酸检测试剂盒诊断艰难梭菌感染的多中心研究

目的评价Xpert艰难梭菌核酸(DNA)检测试剂盒(实时荧光PCR法)快速诊断艰难梭菌感染在中国的应用价值.方法2012年1月至2014年4月复旦大学附属华山医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、北京医院、南方医科大学南方医院和浙江大学医学院附属邵逸夫医院同时采集急性医院获得性腹泻患者粪便标本行产毒细菌培养(金标准)和Xpert艰难梭菌核酸检测试剂盒检测,结果不一致时粪便标本送第三方tcdB基因测序.采用SAS9.3计算Xpert艰难梭菌核酸检测试剂盒的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值.结果共采集745份粪便标本,其中46份标本由于细菌复苏失败,未能进行细胞毒中和试验,因此有效标本数为699份.与金标准相比,Xpert艰难梭菌核酸检测试剂盒的敏感度为94.1%(144/153)(95%CI:89.1%~97.3%);特异度为93.2%(509/546)(95%CI:90.8%~95.2%);阳性预测值为79.6%(144/181)(95%CI:72.9%~85.2%);阴性预测值为98.3%(509/518)(95%CI:96.7%~99.2%);总一致率为93.4%(653/699)(95%CI:91.3%~95.1%);Kappa值为0.819.其中对于分离到不产A毒素仅产B毒素菌株的粪便标本,Xpert试剂盒的敏感度和特异度分别为98.4%(62/63)(95%CI:90.3%~99.9%)和93.2%(509/546)(95%CI:90.8%~95.2%).两种方法结果不一致的粪便样品经测序并再次分析后,以金标准为参考Xpert试剂盒敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别上升至98.8%(171/173),98.1%(516/526),94.5%(171/181)和99.6%(516/518).结论与产毒细菌培养法相比,Xpert艰难梭菌核酸检测试剂盒的敏感度为94.1%(144/513),特异度为93.2%(509/546).同时由于该试剂盒操作简便,能在1h内获得检测结果,有助于艰难梭菌感染的早诊早治.