肿瘤干细胞标志物ALDH1A1通过重塑免疫微环境促进乳腺癌进展

醛脱氢酶1A1(ALDH1A1)是包括乳腺癌在内的多种癌症中肿瘤干细胞的功能性标志物,在肿瘤发生发展过程中扮演了重要角色。但是,ALDH1A1对肿瘤免疫微环境的影响及其调控机制尚不明确。该研究发现,ALDH1A1依赖于其酶活性促进乳腺肿瘤干细胞的自我更新以及肿瘤生长,同时肿瘤细胞中具有酶活性的ALDH1A1还可以促进肿瘤微环境中骨髓来源的免疫抑制细胞(MDSCs)的富集并抑制抗肿瘤免疫细胞活性。机制上,该团队发现具有酶活性的ALDH1A1可以通过降低肿瘤细胞内的pH值来激活TAK1-NFκB信号通路,激活的TAK1-NFκB信号通路通过上调粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)的分泌增加MDSCs在乳腺癌免疫微环境中的富集比例以及增强对杀伤性T细胞增殖和活化的抑制作用,从而促进肿瘤的生长。针对这一调控机制,该团队设计了具有MDSCs清除作用的化疗药物吉西他滨和ALDH1A1酶活性抑制剂双硫仑的联合治疗思路。免疫健全小鼠体内实验结果显示,二者联合可以更好地抑制乳腺癌的生长。这些研究结果进一步阐明了肿瘤干细胞标志物ALDH1A1对乳腺癌发生发展的影响及其发挥作用的具体分子机制,并揭示了ALDH^(+)乳腺肿瘤干细胞对MDSCs富集的调控作用,为乳腺癌的临床治疗提供了新的思路。