基于分子参数的血脑屏障通透性预测模型

目的建立血脑屏障通透性的定量预测模型,并确定药物通过血脑屏障的主要影响因素。方法选择190个化合物作为数据集,采用主成分分析和多元线性回归分析相结合的方法,使用10个分子结构参数建立数学模型。结果与结论所得模型统计结果良好(R2:0.642,SEE:0.496),应用于检验集时结果也比较令人满意(R2:0.642,SEP:0.495),模型表现出一定的可靠性和预测性。同时确定了对血脑屏障通透性影响较大的分子参数,这些参数及所建模型有助于指导进一步的新药筛选和开发。

基于分子参数的药物小肠吸收预测模型

选择100个化合物作为数据集,随机选取其中80个为训练集,其他分子为验证集,并为每个化合物分子计算了30个参数.通过采用五种不同多元线性回归分析方法对其训练模拟,建立了数学模型,并用验证集检验了所建模型的预测能力.结果发现向后筛选法为最优小肠吸收建模方法.由该法所建模型的统计结果良好(R2>0.80),应用于验证集时也表现出较强预测能力.该模型确定了对小肠吸收影响较大的分子参数,有助于指导进一步的新药筛选和开发.

钙调蛋白抑制剂预测模型研究

选用30个结构多样的CaM抑制剂分子作为数据集,采用多元线性回归(MLR)方法及主成分回归分析(PCA)方法对每个化合物的194个分子参数进行回归分析,分别建立了各自的最优预测模型.结果表明:多元线性回归分析方法所建模型与主成分回归所建模型相对比,发现逐步筛选法为最优建模方法.该方法所建模型统计结果良好(R2=0.952,SEE为0.289),应用于检验集时结果也比较令人满意(R2=0.941,SEP为0.295),模型表现出较强的可靠性和预测性.

氨基酸残基延展态可及表面积的预测

氨基酸残基的延展态可及表面积(ASA)对预测蛋白质结构和功能起着至关重要的作用.采用偏最小二乘法和多元回归法成功构建了具有较高准确率的预测氨基酸延展态ASA的模型.所得模型具有良好的预测性和可重复性,在模型中,训练集的最优Rt2r可以达到0.998 3,而测试集的Rt2e最优可以达到0.999 2.

紫杉烷二萜类化合物的定量构效关系研究

紫杉醇是从紫杉或红豆杉树中提取的一种天然抗癌原料药,具有独特的抗癌机理。由于紫杉醇的种种限制,开发具有更高抗癌活性的类紫杉醇药物具有广阔的前景。紫杉烷二萜是以紫杉醇为母体,通过对其结构的不断修饰得到的一些二代紫杉醇类化合物。本文选用30个结构多样的紫杉烷二帖类化合物作为数据集,随机选取其中24个作为训练集,其它分子作为检验集,采用多元线性回归法(MLR)及主成分回归分析法(PCA)对每个化合物的195个分子参数进行回归分析,分别建立了定量构效关系的最优预测模型;并用检验集检验了所建模型的预测能力。结果表明,多元线性回归法所建模型与主成分回归法所建模型相对比,发现逐步筛选法为最优建模方法。该方法所建模型统计结果良好(R=0.782,SEE=0.202),应用于检验集时结果也比较令人满意(R=0.764,SEP=0.114),模型表现出较强的可靠性和预测性。模型的建立和主要影响因素的确定有助于指导新型紫杉醇类似物药物的筛选和研发。

基于分子参数的CYP2C9抑制剂的预测模型

细胞色素P4502C9(cytochrome P4502C9,CYP2C9)是肝脏重要的一种异物质代谢酶,许多药物或化学物质均可抑制和干扰其活性,在某种药物发现早期,预测基于CYP2C9抑制的药-药相互作用对筛选及发现新药具有重要意义。本文旨在建立CYP2C9抑制剂的预测模型,并确定抑制剂和非抑制剂显著不同的参数。选择81个化合物作为数据集,随机选其中64个为训练集,其余为验证集;选取250个分子参数给化合物数字化。采用逐步判别分析法(stepwise discriminant analysis method)和K-均值聚类分析法(K-Means cluster analysis method)模拟,建立数学模型,并用验证集检验模型的预测能力。结果表明:训练集的抑制剂正确率为96.4%,非抑制剂为97.2%;验证集的抑制剂正确率为85.7%,非抑制剂为90.0%。而采用K-均值聚类法时,抑制剂和非抑制剂的正确率也分别达到了82.9%和86.9%。对结果的深入分析找出对该模型贡献较大的参数为分子中氨基、烯基基团电拓扑状态指数、碳环数量以及疏水性参数,那些参数对区分抑制剂和非抑制剂两种结构差异、帮助指导CYP2C9抑制剂的筛选和发现具有重要意义。

甲醇精馏系统模拟与优化

本文应用过程模拟软件Aspen Plus,采用Wilson和PSRK相结合的物性方法,实现了对某厂甲醇四塔双效精馏系统的模拟。为降低生产成本,本文通过对系统模拟与分析,对生产的工艺流程进行进一步改进,并提出3个优化方案:(1)增加加压精馏塔侧线采出送常压精馏塔作为进料;(2)对常压精馏塔塔底和回收塔塔底部分废水进行循环;(3)采用加压精馏塔与预精馏塔双效精馏。经过模拟计算,改进后的新工艺流程在保证甲醇产品的产量与质量的前提下,共能节省公用工程热量21 173 kW,节省公用工程冷量16 268 kW,节省工业用水10 375 kg/hr,污水处理量减少10 375 kg/hr。本文所选用的单元操作模型及物性方法对于模拟甲醇精馏系统是准确可靠的,因此本文所提出的优化方案能为甲醇工业生产节能、节水以及减少废水排放的改造和新工艺流程的开发提供理论依据。

紫杉醇类似物定量构效关系(QSAR)的研究

紫杉醇是从紫杉或称红豆杉中提取的1种天然抗癌物质,具有独特的抗癌机理。由于紫杉醇的种种限制,开发具有更高抗癌活性的紫杉醇类似物药物具有广阔的前景。本文选用36个结构多样的紫杉醇类似物分子作为数据集,随机选取其中28个作为训练集,其它为检验集,采用多元线性回归(MLR)法及主成分回归分析(PCA)法分析每个化合物的197个分子参数,分别建立定量构效关系的最优预测模型。并用检验集检验所建模型的预测能力。结果表明:多元线性回归分析法所建模型与主成分回归所建模型相比,发现逐步筛选法为最优建模方法。该方法所建模型统计结果良好(R^2=0.846,SEE=1.060),应用于检验集时,结果也比较满意(R^2=0.841,SEP=1.071),模型的可靠性和预测性较强。建模和确定主要影响因素有助于指导筛选和研发新型类紫杉醇药物。

基于糖皮质激素受体调节剂波尼松龙的定量构效关系研究

为了探讨糖皮质激素受体调节剂波尼松龙系列的结构和活性之间的关系,首次使用比较分子力场(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法对77个靶标分子建立三维定量构效关系(3D-QSAR)模型.在基于配体叠合的基础上,得到了最好的CoMSIA模型(Q2=0.504,R2ncv=0.849,SEE=0.283,F=56.365和R2pred=0.792).模型的三维等势线图分析说明了疏水性基团在R1取代基位置有利于提高活性,亲水性基团在R2取代基位置有利于提高活性.此外,分子对接分析结果显示了与波尼松龙形成一些氢键的氨基酸Asn564,Gln642,Thr739在糖皮质激素受体调节剂中有重要作用.本文得到的结果能够更好地帮助理解糖皮质激素受体调节剂作用机理,并为今后的药物设计与合成提供了新思路.

广谱沙粒病毒抑制剂的3D-QSAR分析

沙粒病毒(Arenaviruses)遍布全球,其中的拉沙热病毒可引起致命的拉沙热.通过应用比较分子场分析(CoMFA)和比较相似性指数分析法(CoMSIA)对47个广谱沙粒病毒抑制剂进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)分析.使用立体场、静电场、疏水场和氢键受体场组合获得最优模型CoMSIA的统计结果为Q2=0.518,R2ncv=0.972,R2pre=0.911,说明该模型的可靠性和较好预测能力.此外,模型等势线图直观地解释了分子结构与其活性的关系,为进一步设计新型高效的沙粒病毒抑制剂提供了理论依据.