核心蛋白变构调节剂的研究进展

核心蛋白变构调节剂以核心蛋白为靶点,通过调控共价闭合环状DNA(cccDNA)的形成来抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制,有望用于乙型肝炎治疗并克服核苷类药物的耐药问题。本文从HBV的复制过程、核心蛋白的功能、核心蛋白变构调节剂的作用机制、分类及临床研究进展等方面进行综述,列举了12个该类药物,并总结了其机制、所属类别、化学结构、安全性、抗HBV效果、联合用药情况等,此外探讨了核心蛋白变构调节剂的优势及存在的问题,期望能为抗HBV的新药开发提供参考。

基于网络药理学与分子对接的连夏消痞颗粒治疗功能性消化不良机制分析

目的:本研究采用网络药理学与分子对接探讨连夏消痞颗粒治疗功能性消化不良的潜在作用机制。方法:基于连夏消痞颗粒全方物质基础研究,采用TCMSP等数据库搜集活性化合物及其作用靶点,OMIM、DrugBank等数据库搜集FD的靶点并结合文献对疾病靶点进行整理筛选。采用STRING数据库进行蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络构建并筛选出核心靶点;利用Cytoscape软件构建化合物-靶点-通路网络;随后对核心靶点进行基因本体(Gene Oncology,GO)功能富集分析及KEGG通路富集分析。最后,基于DOCK 6.0对核心靶点和活性小分子进行分子对接验证。结果:本研究共筛选出活性化合物27个,度值较高的活性化合物为β-谷甾醇、汉黄芩素、柚皮素、黄芩素、木蝴蝶素A、木兰花碱、小檗碱、巴马汀等;核心靶点10个,分别是AKT1、IL6、MAPK3、VEGFA、FOS、TNF、CASP3、TP53、JUN、PTGS2。通过GO富集分析得到条目106条,靶点富集到的信号通路167条。分子对接结果进一步验证小檗碱、黄芩素可能通过作用于核心靶点调节TNF信号通路、IL-17信号通路及Toll样受体信号通路等通路来发挥治疗作用。结论:本研究通过活性化合物-靶点-通路相互作用网络以及分子对接技术探讨连夏消痞颗粒对FD的潜在作用机制,为后续深入研究其药理作用提供了参考依据。

利伐沙班合成工艺改进

目的:改进利伐沙班的合成工艺,满足产业化生产的要求。方法:以(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺和4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料,经过缩合、环合、水解、酰化等反应,最终合成利伐沙班。结果:研究以甲磺酸代替原专利中的盐酸合成利伐沙班中间体4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮甲磺酸盐,对于路线中的水解、酰化和最终的精制产品的步骤进行了优化,使产品的收率达到96.86%。结论:优化后的工艺改善了原研路线中存在的问题和不足,从而极大地提高了操作的安全性以及可行性,更加满足产业化生产的要求。

C2-对称面手性RuPHOX-Ru催化的不对称氢化反应及其在手性药物合成中的应用

随着人们对手性化合物的需求日益增加,不对称氢化反应也成为合成化学的热点研究领域。不对称氢化反应的反应活性及对映选择性主要取决于催化剂的性质,而催化剂的性质又在很大程度上由手性配体决定。因此,手性配体或催化剂的设计合成是不对称氢化反应取得成功的关键因素之一,下面本文基于此展开论述。

组蛋白赖氨酸甲基转移酶抑制剂研究进展

组蛋白赖氨酸甲基转移酶(EZH2)可通过对组蛋白3(H3K27me3)上第27位的赖氨酸进行甲基化来改变下游靶基因的表达,同时EZH2通过参与DNA甲基化来抑制基因转录从而达到抑制肿瘤细胞生长的作用。近年来,EZH2在肿瘤病理生理学中的作用得到广泛关注和深入研究,全球首个EZH2抑制剂tzemetostat的上市具有里程碑式的意义。对EZH2的结构和作用方式进行总结,同时重点介绍全球在研EZH2抑制剂临床前及临床研究进展,以期为全新的EZH2抑制剂的研发提供参考。

抗肝纤维化药物研发进展

肝纤维化是由慢性肝损伤发展为肝硬化、肝癌的重要病理过程,目前临床上尚无有效治疗肝纤维化的化学药物,因此抗肝纤维化药物的研发仍是新药研发的热点。大多数在研药物的主要作用机制为抑制引起肝纤维化的各种因素,包括肝星状细胞活化增殖、炎症、氧化应激及细胞外基质生成等。本文在此分类基础上就相关靶点和药物进行简要梳理和分析,以期为抗肝纤维化药物的进一步研发提供参考。