实验性糖尿病大鼠肺组织AGEs、TGF-β1、CTGF免疫组织化学分析

目的探讨实验性糖尿病(DM)大鼠肺组织晚期糖基化终末产物(AGEs)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)的变化及其相关性。方法48只SD雄性大鼠随机分为DM组和对照组,每组24只。链脲佐菌素(STZ)60mg/kg尾静脉注射制造DM模型。分别于造模成功后4、12、20周末取材。免疫组织化学方法观察肺组织AGEs、CTGF、TGF-β1的变化,并进行图像分析。结果DM大鼠肺泡上皮细胞、支气管黏膜上皮细胞、血管内皮细胞及平滑肌细胞可见大量AGEs阳性表达,平均灰度值低于对照组(P<0.05)。随着DM病程的发展,AGEs阳性表达逐渐降低(P<0.01);4周DM大鼠支气管黏膜上皮细胞、血管内皮细胞、肺间质细胞可见少量CTGF、TGF-β1阳性细胞,12、20周时可见大量CTGF、TGF-β1阳性细胞,平均灰度值均低于对照组(P<0.01);Pearson相关分析显示,DM大鼠肺组织AGEs与CTGF、TGF-β1之间呈显著正相关(γ=0.939、0.904;P<0.01),CTGF与TGF-β1亦呈正相关(γ=0.878;P<0.01)。结论DM大鼠肺组织内AGEs随病程的延长其表达明显增加,并与CTGF、TGF-β1正相关。

糖尿病大鼠血清FT3、FT4水平的变化及胰岛素、氨基胍干预的试验研究

目的:探讨糖尿病(DM)大鼠血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)水平的变化及胰岛素、氨基胍的干预作用。方法:高脂饲料喂养联合链脲佐菌素制备DM大鼠68只,随机分为DM组22只、胰岛素干预组(DI组)23只、氨基胍干预组(DA组)23只,设正常对照组(NC组)20只,成模12周末留取血清,应用放射免疫方法检测各组血清FT3、FT4水平。结果:DM组血清FT3、FT4分别为(1.05±1.03)pmol/L和(9.93±6.85)pmol/L,均低于NC组的(2.07±1.61)pmol/L和(18.34±8.76)pmol/L(P<0.05),DI组、DA组血清FT3分别为(1.74±1.17)pmol/L和(2.26±1.58)pmol/L、FT4分别为(16.32±5.42)pmol/L和(16.95±6.15)pmol/L,均显著高于DM组(P<0.05),与NC组差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论:高糖毒性可能通过非酶糖基化通路导致血清FT3、FT4水平的下降。

肾功能正常2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度与内生肌酐清除率的相关性

目的:探讨肾功能正常的2型糖尿病患者内生肌酐清除率(Ccr)与颈动脉内膜中层厚度(IMT)的相关性,分析早期肾小球滤过率的改变对动脉硬化的影响。方法:以肾功能正常、Ccr≥60mL/min、无临床蛋白尿的2型糖尿病患者100例作为研究对象,按照IMT>0.9mm标准,将入选对象分成IMT增厚组与IMT正常组,并根据糖化血红蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平进行匹配,比较2组间临床及生化检查指标的差异,对IMT与Ccr相关指标进行分析。结果:IMT增厚组的年龄、病程、收缩压(SBP)、脉压(PP)、超敏C反应蛋白(hsCRP)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)高于IMT正常组(P<0.05或P<0.01);Ccr、胰岛素敏感指数(ISI)低于IMT正常组(P<0.01);IMT与年龄、病程、hsCRP呈正相关,与Ccr呈负相关(P<0.01);当平均Ccr在高滤过状态至Ccr>60mL/min范围内变化时,随着Ccr的下降IMT逐渐增厚;多元逐步回归分析表明IMT与Ccr呈负相关,与病程呈正相关(P<0.01);Ccr与IMT呈负相关,与病程呈负相关(P<0.05)。结论:肾功能正常的2型糖尿病患者早期Ccr下降是动脉粥样硬化的独立的危险因素;糖尿病患者从肾小球高滤过状态进展为临床蛋白尿的这一过渡阶段,可能是致动脉硬化的重要时期。

同伴教育对伴有情绪障碍的2型糖尿病患者的影响

目的分析同伴教育对伴有情绪障碍的2型糖尿病患者的影响。方法通过情绪障碍评定量表筛选伴有情绪障碍的2型糖尿病患者62例;把入组患者随机分成常规组和同伴组各31例;同时招募同伴教育者31名,为同伴组提供一帮一同伴教育。两组患者都接受常规糖尿病教育。经过6个月干预后,比较两组患者的生化指标、自我管理能力及情绪状态的变化。结果同伴组与常规组在糖化血红蛋白[(7.57±0.61)%vs(8.15±0.60)%]、收缩压[(131±12.7)mmHgvs(138±14.2)mmHg]、自我管理能力[(92.9±9.0)vs(85.9±10.3)]、情绪状态等方面比较差异均具有统计学意义(P<0.05);在血脂、舒张压、体重指数等方面的差异无统计学意义(P>0.05)。结论同伴教育可有效改善伴有情绪障碍的2型糖尿病患者的代谢指标及心理状态。

2型糖尿病患者下肢血管病变的发生率及危险因素分析

目的:探讨2型糖尿病(T2DM)患者下肢血管病变的发生率及相关危险因素。方法:分析2004—2006年在我院住院的T2DM患者279例(年龄≥48岁,病程≥5年),进行双下肢彩色多普勒超声检查。比较下肢血管正常组和病变组的一般情况及生化指标间的差异,并对病变的危险因素采用Logistic回归方法进行分析。结果:多普勒超声检查显示有下肢血管病变者占71.7%。T2DM患者下肢血管病变有关的危险因素包括年龄、病程、收缩压、舒张压、低密度脂蛋白胆固醇、血尿酸、血纤维蛋白原、空腹血糖、餐后2h血糖、24h尿微量白蛋白和24h尿蛋白总量,其中独立危险因素有年龄、收缩压、低密度脂蛋白胆固醇和餐后2h血糖(OR分别为1.164、1.066、5.693、1.214)。结论:T2DM患者下肢血管病变发生率高,高血压、高血脂、高血糖是其独立危险因素,严格控制血压、血脂、血糖,有助于预防和减少下肢血管病变的发生。

TNF-α基因多态性与2型糖尿病患者轻度认知功能障碍的相关性

目的:探讨肿瘤坏死因子-α(TNF-α)-308A/G基因多态性与2型糖尿病(T2DM)患者轻度认知功能障碍(MCI)的相关性,及T2DM合并MCI的相关危险因素。方法:选择T2DM合并MCI患者40例,T2DM非MCI患者80例,应用聚合酶链式反应—限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测TNF-α-308A/G的基因多态性,依据病程、血糖、血脂、体质量指数等临床资料,进行非条件Logistic回归分析T2DM合并MCI的危险因素。结果:TNF-α2等位基因的频率在T2DMMCI组高于非MCI组,差别有统计学意义(P<0.01)。T2DM合并MCI组与非MCI组差别有统计学意义的指标为年龄、病程、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、体质量指数、糖尿病家族史、高血压、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变、TNF-α基因,其中TNF-α基因型、糖尿病周围神经病变、视网膜病变、年龄和餐后2h血糖为T2DM合并MCI的危险因素。结论:TNF-α2等位基因与T2DM合并MCI有关,糖尿病患者的年龄、血糖控制和微血管并发症均与认知功能有关。

938例糖尿病足病变严重程度与糖尿病肾病分期研究

目的探讨糖尿病足Wagner分级(1～5级)与糖尿病肾病分期(Ⅰ～Ⅴ)之间的相关性。方法 2001年1月至2008年6月期间在天津医科大学代谢病医院足病科住院的938例2型糖尿病合并糖尿病足病的患者为研究对象,根据Wagner分级分为足病较轻组(Wagner 1～2级组)和足病较重组(Wagner 3～5级组),入院时留取24小时尿测量微量白蛋白(MAU)。结果糖尿病足病较重组与足病较轻组相比,糖化血红蛋白(HbA1c)和MAU水平明显增高,分别为HbA1c(9.63±2.37)%vs(9.12±2.05)%(P<0.01);MAU[43.85(90.40)]mg/d vs[27.50(59.35)]mg/d(P<0.01);足病较重组患有严重肾病(Ⅳ～Ⅴ期)的发生率明显高于糖尿病足病较轻组(30.8%vs 23.5%,P<0.05)。结论糖尿病足病变严重程度较高者严重肾病发生率较高,MAU水平也较高。

预混胰岛素类似物联合中午1次那格列奈治疗老年2糖尿病的效果评价

目的探讨每日两次预混胰岛素类似物注射联合二甲双胍治疗的老年2型糖尿病(T2DM)患者,空腹血糖、早餐后2小时血糖持续达标,然而糖化血红蛋白(HbA1c)却不能达标。那格列奈、阿卡波糖进一步降低HbA1c的效果及其安全性。方法采用诺和锐30早餐前和晚餐前注射联合二甲双胍治疗的T2DM老年患者43例,分为两组:A-N组(n=21)开始那格列奈120mg每日1次于午餐前服用,3个月后改为阿卡波糖50mg每日1次于午餐前服用;N-A组(n=22)开始阿卡波糖50mg每日1次于午餐前服用,3个月后改为那格列奈120mg每日1次于午餐前服用。结果治疗结束与基线比较,A-N组和N-A组HbA1c均明显降低,但两组比较差异无统计学意义。与那格列奈相比阿卡波糖的不良反应以胃肠道为主(P<0.01),那格列奈以低血糖为主但与阿卡波糖相比两者差异无统计学意义。结论每日两次注射预混胰岛素类似物联合二甲双胍是T2DM老年患者很常用的降糖方案,但是存在一些缺陷,加用那格列奈或阿卡波糖可以进一步控制血糖,与阿卡波糖相比那格列奈的胃肠道不良反应更少。

2型糖尿病合并高血压患者检测血清脂联素、TNF-α、hs-CRP与内皮依赖性舒张功能的意义

目的:观察糖尿病合并高血压患者血清脂联素(APN)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、超敏C反应蛋白(hs-CRP)及内皮依赖性血管舒张功能(FMD,NID)的水平,探讨脂联素对内皮功能的影响。方法:糖尿病患者80例分为单纯糖尿病组(B组,38例)、合并高血压组(C组,42例)以及正常对照(A组)35例,分别检测血清APN、TNF-α、hs-CRP、胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、体质量指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP),超声检测FMD和NID。结果:B组、C组与A组比较,血APN、HDL显著降低(P<0.01);FBG、TNF-α、hs-CRP、TC、BMI显著升高(P<0.01),FMD降低(P<0.01),NID各组间差异无统计学意义(P>0.05)。APN与TNF-α、hs-CRP、FBG、SBP、BMI呈负相关(r分别为-0.531,-0.417,-0.258,-0.453,-0.21,均P<0.01),与FMD(%)、HDL呈显著正相关(r=0.602及0.308,均P<0.01)。结论:2型糖尿病合并高血压患者存在明显的内皮功能紊乱,脂联素可通过抑制炎症因子、改善血糖、血压,起到保护血管内皮功能的作用。

甘油三酯转移蛋白基因多态性对2型糖尿病患者血脂水平的影响

既往研究证实了微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）与2型糖尿病患者血脂异常的关系，那么MTP基因启动子区域常见的多态性-493G／T是否影响调脂药物的疗效？为此我们进行了研究。

TCF7L2、AKT2、FOXO1基因多态性与2型糖尿病的相关性研究

目的:探讨天津地区汉族人群TCF7L2、AKT2、FOXO1基因多态性与2型糖尿病(T2DM)发生的关系。方法:选取352例T2DM患者(T2DM组)及176例健康体检者(对照组),提取基因组DNA,PCR扩增目的片段后,应用变性高效液相色谱技术检测3种基因的基因型频率,并选取不同峰型进行DNA测序。分析不同基因型频率的组间差异,并对联合基因型进行分析,Logistic回归分析影响T2DM发病的相关因素。结果:2组TCF7L2基因rs12255372、FOXO1基因rs2701891基因型及等位基因频率差异有统计学意义,2组AKT2基因rs11669332基因型及等位基因频率差异无统计学意义。TCF7L2T+/FOXO1T+、TCF7L2G+/FOXO1C+与TCF7L2G+/FOXO1T+在2组间的分布差异有统计学意义。Logistic回归分析结果示糖化血红蛋白及尿素氮升高、TCF7L2T+/FOXO1C+为T2DM的危险因素,高密度脂蛋白胆固醇水平升高为保护因素。结论:携带TCF7L2基因rs12255372位点G/T基因型与FOXO1基因rs2701891位点C/C、C/T基因型者发生T2DM的危险性增大,可能与天津地区汉族人群T2DM的发病有关,且两基因间存在一定协同作用。

2型糖尿病患者下肢动脉疾病与体脂及骨密度的相关性分析

目的探讨2型糖尿病(T2DM)患者下肢动脉疾病程度与体脂含量及骨密度(BMD)的相关性。方法 319例T2DM患者根据双下肢各动脉最大狭窄值,将其分为无狭窄组、轻度狭窄组、中度狭窄组及重度狭窄组4组,检测并比较各组不同部位体脂百分比、腰椎(L2～4)和左股骨BMD及相关代谢指标,分析其与下肢动脉疾病的相关性。结果随着狭窄严重程度增加,脊柱脂肪百分比(SF%)升高,左股骨BMD下降;中、重度狭窄组全身体脂百分比(BF%)高于轻度狭窄组、无狭窄组,重度狭窄组左侧股骨脂肪百分比(LF%)高于无狭窄组,中、重度狭窄组L2～4BMD低于轻度狭窄组、无狭窄组。中、重度狭窄组病程、体质指数(BMI)、三酰甘油(TG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、收缩压(SBP)高于轻度狭窄组、无狭窄组,中、重度狭窄组总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)高于无狭窄组,重度狭窄组血钙高于轻度狭窄组、无狭窄组,中、重度狭窄组高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低于轻度狭窄组。下肢动脉疾病与SF%、HbA1c、TC、病程、BF%、SBP呈正相关,与左股骨BMD、L2～4BMD呈负相关(P<0.05)。且SF%、HbA1c、TC升高,左股骨BMD下降为患者发生糖尿病下肢病变的危险因素。结论腹型肥胖及下肢BMD降低与T2DM患者合并下肢动脉疾病密切相关。

沙格列汀通过抑制SDF-1降解促进2型糖尿病大鼠胰岛β细胞增殖

目的探讨二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂沙格列汀促进糖尿病大鼠胰岛β细胞增殖的相关机制。方法将SD大鼠随机分为对照(NC)组(n=10)、糖尿病(DM)组(n=10)和沙格列汀治疗(DM-S)组(n=10)。DM-S组给予沙格列汀1 mg/(kg·d)灌胃12周。高糖钳夹法测胰岛功能,免疫荧光双染观察胰腺组织中α细胞、β细胞及DPP-4、基质细胞生成因子(SDF)-1的表达,PCNA免疫染色观察胰岛β细胞增殖,Western Blot法检测丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(Akt)、p-Akt、β-catenin及free-β-catenin的表达,Real Time-PCR法检测基因c-myc及cyclin D1的表达。结果与NC组相比,DM组大鼠血糖明显升高,胰岛分泌功能明显受损,胰岛β细胞明显减少。与DM组相比,沙格列汀明显抑制DPP-4表达,减少SDF-1降解,增加胰岛β细胞增殖,改善胰岛功能及病理学损害。结论 DPP-4抑制剂沙格列汀能够明显改善胰岛功能,其机制与抑制胰腺组织DPP-4表达,减少SDF-1降解,促进胰岛β细胞增殖有关。

糖尿病足分离的铜绿假单胞菌对氨基糖苷类抗生素耐药机制探讨

目的分析糖尿病足溃疡感染(DFI)铜绿假单胞菌(PA)的临床特点及对氨基糖苷类抗生素(Am An)耐药的表型和基因型。方法采集本院209例DFI患者感染部位的细菌学报告及药敏结果,筛选出41株PA菌株,以聚合酶链反应(PCR)检测Am An修饰酶基因aac(3′)-Ⅱ、aac(6′)-Ⅰb、aac(6′)-Ⅱ、ant(2′′)-Ⅰ、ant(3′′)-Ⅰ及aac(3′)-Ⅰ,结合患者的临床资料和耐药报告,对耐药基因型及耐药表型进行相关分析。结果 DFI患者创面分离出的致病菌以革兰阳性(G+)菌为主(51.67%);PA的总检出率为19.62%,且是革兰阴性菌(G-)的首位致病菌(47.67%)。PA组患者溃疡面积≥4 cm2的比例高于非PA组和G+组,差异有统计学意义;与G+组相比,PA组患者缺血性溃疡、骨髓炎的发生率均较高,患者临床特点及溃疡深度评分(SAD评分)、超敏C反应蛋白增高,差异均有统计学意义。30株PA对Am An耐药(73.17%);耐药基因检出最多的为ant(3′′)-Ⅰ(65.85%),aac(3′)-Ⅰ未检出。结论 DFI患者PA检出率较高,且多见于溃疡面积较大、溃疡较深及缺血严重的患者中;PA对Am An的耐药现象较为严重;ant(3′′)-Ⅰ是检出的最常见的耐药基因。

糖尿病伴轻度认知功能障碍与ApoE、TNF-α基因多态性的关系

目的探讨2型糖尿病(T2DM)伴轻度认知功能障碍(MCI)与载脂蛋白E(ApoE)、TNF-α基因多态性的关系及其危险因素分析。方法选择T2DM合并MCI患者40例(MCI组),T2DM认知功能正常患者80例(NMCI组),应用聚合酶链式反应—限制性片段长度多态性方法检测ApoE及TNF-α-308A/G的基因多态性;依据病程、血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、体质量指数(BMI)等临床资料,进行非条件Logistic回归分析T2DM合并MCI的独立危险因素。结果 MCI组ApoEε4、TNF-α2等位基因频率均高于NMCI组(P均<0.01)。非条件Logistic回归分析显示,糖尿病视网膜病变、周围神经病变、HbA1c、餐后2 h血糖、年龄、病程、ApoE基因、TNF-α2基因为其独立危险因素。结论 T2DM合并MCI患者ApoEε4、TNF-α2等位基因频率明显升高,且为其独立危险因素。

低血糖恐惧量表-15在2型糖尿病患者中的信效度检验

目的汉化低血糖恐惧量表-15(FH-15)并在2型糖尿病患者中检验信度和效度。方法对英文版FH-15量表进行翻译、回译和文化调适,形成中文版FH-15;抽取天津市4所三级甲等医院408例2型糖尿病患者进行调查,检验其信效度。结果量表内容效度指数为0.920;探索性因子分析提取3个公因子(恐惧、回避、干扰),累积方差贡献率为71.245%;验证性因子分析显示模型拟合度较好。低血糖恐惧感的截断值为30.5,此时AUG为0.816,敏感度为0.748,特异度为0.835。量表Cronbach's α系数0.918,各维度Cronbach's α系数0.876~0.916,重测信度0.903;与低血糖恐惧调查表-忧虑子量表的效标效度r为0.578。结论中文版FH-15量表具有良好的信效度并确定截断值,可用于2型糖尿病患者低血糖恐惧筛查。

TGF-β／Smad阻遏子c-Ski与糖尿病肾病的相关性研究

目的探讨阻遏子c—Ski对TGF-β／Smad信号途径的抑制作用与糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的关系。方法将所有大鼠随机分为正常对照组（NC组）、糖尿病（diabetes mellitus，DM）模型组（DM组）和吡格列酮干预组（PT组）。尾静脉小剂量注射链脲佐菌素建立DM大鼠模型。在实验期间连续监测血糖，8w末处死动物并采集血尿标本用于相关的生化指标测定，采用real—timePCR方法检测TGF-β和c—Ski的mRNA水平，免疫组化法检测TGF—β1和c—Ski蛋白表达情况，并进行统计学分析。结果与NC组相比，DM组血糖和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、24h尿微量白蛋白（24 hours urinary microalbumin，24hUMA）水平明显升高，经PT干预后大鼠血糖、BUN、24hUMA水平较DM组均显著下降，差异均有统计学意义（P均〈0．05）。PCR结果显示，DM组的TGF-β1mRNA水平较NC组显著升高，经PT干预后，其表达量显著降低，差异均有统计学意义（P均〈0．05），而c—SkimRNA水平三组间差异无统计学意义（P〉0．05）。与NC组比较，DM组肾组织病理形态呈阳性表达，而PT组与NC组相近。免疫组化结果显示TGF-β1表达量在DM组较NC组显著增加，但c—Ski蛋白表达低于NC组，经盯干预后TGF-β1表达较DM组下降，而c—Ski表达显著增加，差异均有统计学意义（P均〈0．05）。结论DN中阻遏子c—Ski表达的下调减少了对TGF-β／Smad途径的阻断作用，而PPAR-γ可减少这种下调，为DN治疗机制的研究提供新的实验依据。

非酒精性脂肪性肝病与糖尿病相关关系及临床对策

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝病,是代谢综合征累及肝脏的病理表现,并与2型糖尿病和肥胖的发生发展密切相关,在欧美地区,NAFLD的发病率已达40%∽50%,而在肥胖及2型糖尿病的患者中其发病率达75%甚至更高[1]。NAFLD及其严重类型非酒精性脂肪性肝类（NASH）与2型糖尿病互为因果且增加恶性肿瘤和动脉硬化性心脑血管疾病发病率。以下对近年来的相关研究动态做一简要阐述。

GLP-1Ra减少高糖诱导的β细胞凋亡作用机制探讨

目的探讨胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(GLP-1Ra)减少高糖诱导的β细胞凋亡作用的可能机制。方法正常对照(N,普通饲料喂养)组、2型糖尿病(T2DM)组和GLP-1 Ra组[利拉鲁肽200μg/(kg·d)]大鼠干预12周。比较各组大鼠造模前、造模后给药前(0周)及12周末血糖水平。高压液相色谱分析法测定糖化血红蛋白(Hb A1c);全自动生化分析仪测定天冬氨酸转氨酶(AST)、肌酐(CR)及尿素氮(BUN)等;TUNEL染色观察胰岛细胞凋亡情况;免疫组化法测定cleaved caspase 3;DCFH-DA荧光探针检测胰岛活性氧簇(ROS);免疫组织化学法检测NADPH氧化酶(NOX)催化亚基(NOX2)。结果 12周时,GLP-1Ra组的血糖、Hb A1c、总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平均低于T2DM组(P<0.05);GLP-1Ra组胰岛细胞凋亡率和cleaved caspase 3水平较T2DM组下降(P<0.05);应用Apocynin抑制前,GLP-1Ra组胰岛ROS水平明显低于T2DM组,并与N组差异无统计学意义(P>0.05),应用Apocynin抑制后,各组间差异均无统计学意义(P>0.05)。GLP-1Ra组胰岛NOX2水平较T2DM组下降(P<0.05)。结论 GLP-1Ra能抑制糖尿病大鼠β细胞的凋亡,抑制NOX2来源的ROS产生可能是重要的潜在机制之一。

代谢记忆效应--连接代谢水平与糖尿病血管并发症的桥梁

大规模的临床试验证实，无论1型还是2型糖尿病患者，早期的代谢控制可大大减少糖尿病及其微血管并发症的发生发展。许多前瞻性研究证实，动脉粥样硬化风险因子和炎症介质可促进糖尿病及血管并发症的发生，这些现象表明血糖控制存在着“代谢记忆效应”，即机体根据最初的治疗水平产生了记忆，并做出相应的、持久的反应。一些大型临床研究显示，