371例肿瘤姑息治疗多学科会诊临床分析

目的:分析天津医科大学肿瘤医院肿瘤姑息治疗多学科专家协作组(Multidisciplinary team,MDT)的工作概况,评价MDT模式在肿瘤姑息治疗领域的作用。方法:回顾性分析2014年1月1日至2015年3月31日参加本院肿瘤姑息治疗MDT会诊的371例患者的临床资料,总结其基本特征、MDT决策执行情况,并对部分姑息治疗方案进行疗效评价。结果:全组患者401例次共获得318(79%)项治疗建议,其中293项为姑息治疗建议。MDT为119例疼痛患者提供了合理化镇痛方案,对95例患者提出营养治疗意见,对36例患者采取了抗焦虑抑郁药物治疗。有效随访到的374项MDT决策,全部执行者273项(73%),部分执行者49项(13%),总体执行率86%。执行MDT决策的患者,在疼痛控制、营养状况改善及与抑郁相关的躯体症状缓解方面均优于未执行者(P<0.001,P<0.001及P<0.01)。结论:肿瘤姑息治疗多学科会诊能为患者提供规范的个体化综合治疗建议,执行MDT决策有助于改善癌症患者疼痛、营养障碍及焦虑抑郁等症状,值得进一步完善和推广。

CD8^(+)T细胞耗竭发生和特征及其与肿瘤免疫治疗耐药的研究进展

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是治疗多种肿瘤的重要手段,但耐药成为其最大难题。肿瘤免疫治疗耐药与肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)密切相关,TME中CD8^(+)T细胞耗竭不仅持续性高表达抑制性受体(inhibitory receptors,IRs),同时也是导致ICIs耐药的关键环节,靶向IRs为克服免疫治疗耐药提供了新思路。本文将重点对CD8^(+)T细胞耗竭发生和特征及其与肿瘤免疫治疗耐药性相关的研究进行综述。

GM-CSF修饰肿瘤细胞疫苗治疗前后肺癌患者Treg的变化及其临床意义

目的:观察GM-CSF基因修饰的肿瘤细胞疫苗(GM-CSF modified tumor cell vaccine,GVAX)治疗前后肺癌患者外周血中CD4+CD25+调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)比例的变化,探讨其与肺癌临床病理特征的关系及对患者生存的影响。方法:选择2007年3月至2010年7月天津医科大学附属肿瘤医院接受GVAX治疗的85例肺癌患者,其中鳞癌28例、腺癌47例、小细胞癌10例,早期(Ⅰ～ⅢA期)23例、晚期(ⅢB～Ⅳ期)62例。流式细胞术检测患者GVAX治疗前后外周血Treg的比例,分析治疗前后Treg比例变化与肺癌临床病理特征和患者生存期的关系。结果:接受GVAX治疗的85例肺癌患者1、3年的生存率分别为69.3%、48.2%,治疗后外周血Treg比例明显下降[(4.86±2.52)%vs(5.52±2.68)%,P<0.05]。患者血清LDH水平正常组治疗后Treg比例明显下降[(4.50±2.23)%vs(5.59±2.76)%,P<0.05],而LDH增高组治疗后Treg比例上升[(6.04±3.07)%vs(5.31±2.48)%,P<0.05];GVAX治疗超过1个疗程者较治疗1个疗程者治疗后Treg比例下降更明显[(-0.39±2.39)%vs(-2.11±1.62)%,P<0.05]。治疗前后外周血Treg比例的变化与患者预后相关,治疗后Treg比例下降组患者中位总生存期(overall survival,OS)明显长于升高组(21个月vs 10个月,P<0.05),晚期肺癌患者中Treg比例下降者的OS延长更明显(18个月vs 8个月,P<0.05)。结论:肺癌患者GVAX治疗前后外周血Treg比例变化可能成为评价GVAX疗效及判断患者预后的免疫指标,GVAX治疗后患者Treg比例的下降提示其疗效和预后都较好。

GM-CSF修饰的异体肿瘤细胞疫苗治疗晚期肿瘤的Ⅰ期临床试验

目的探讨GM-CSF修饰的异体肿瘤细胞疫苗的安全性和临床有效性。方法收录我院2007年1月至2008年5月病理明确的IV期癌症患者50例,其中恶黑11例,卵巢癌10例,肾癌15例,胃癌/结直肠癌14例。每周皮下注射肿瘤细胞和GM-CSF分泌细胞混合物1ml;共受6次。在第1、5次注射同时,进行DTH接种试验。治疗前后取外周血样进行淋巴细胞亚型及细胞因子检测。治疗完成1个月后进行影像学检查。结果所有患者对治疗耐受良好,无脱组患者。主要不良反应为,注射局部的红肿疼痛,硬结,瘙痒和发热。4例治疗后影像学好转但未达到部分缓解,32例稳定,14例进展。DTH阳性率68%(34/50)。流式细胞仪检测治疗后CD8+T细胞(CTL)明显增加(P<0.05),CD4+CD25+CD127–T细胞(Treg)降低(P<0.05)。ELISA检测IFN-γ治疗前后的变化无统计学意义,但有升高趋势。结论异体GM-CSF肿瘤疫苗免疫治疗安全,耐受良好,能改善患者的机体免疫状态。

40例多原发癌姑息治疗多学科会诊临床分析

目的:分析多原发癌临床特点,评价肿瘤姑息治疗多学科专家协作组(multidisciplinary team,MDT)模式在多原发癌治疗中的作用。方法:回顾性分析2014年1月至2016年4月天津医科大学肿瘤医院肿瘤姑息治疗MDT会诊40例多原发癌患者的临床资料,总结其基本特征、MDT决策执行情况及其最终达到MDT预期情况。结果:全组参加会诊的629例患者中,多原发癌占总会诊例数的6.4%(40/629)。随访的39例患者中,完全执行MDT决策为26例(65.0%),达到MDT预期25例(96.2%);部分执行MDT决策为7例(17.5%),达到MDT预期4例(57.1%);完全不执行为6例(15.0%),达到MDT预期1例(16.7%)。结论:肿瘤姑息治疗MDT会诊能为多原发癌患者提供合理的个体化综合治疗建议,值得进一步完善和推广。

IFN-λ在免疫调节和肿瘤治疗领域的研究进展

IFN-λ(Ⅲ型IFN)是最新发现的IFN家族新成员,在生物学活性上与Ⅰ型干扰素有很多相似之处,如抗病毒和抗增殖活性。此外,IFN-λ还具有独特的免疫调节活性。本综述总结了目前关于IFN-λ免疫调节活性的信息以及它在肿瘤治疗中的意义。IFN-λ独特的免疫调节活性在临床应用中具有潜在的价值,或许能成为肿瘤治疗领域新的选择。

PD-1抑制性抗体治疗肿瘤的临床研究现状

PD-1以及PD-L1是免疫球蛋白超家族协同刺激分子的重要成员,参与自身免疫、移植免疫以及肿瘤免疫等过程。PD-1主要表达在肿瘤浸润T细胞,其配体PD-L1则广泛表达于多种免疫细胞、上皮细胞以及肿瘤细胞,一旦PD-1与PD-L1结合,将降低T细胞的免疫应答,最终导致免疫逃逸。目前大量研究证明PD-1/PD-L1抑制性抗体在多种肿瘤中有强大的抗肿瘤活性,本文就其研究现状进行综述。

关于肿瘤免疫治疗疗效评价的思考

肿瘤免疫治疗有着与传统治疗方式不同的作用机制和疗效表现形式,因此该治疗的疗效评估是否能沿用传统治疗的评估体系是值得思考的问题,其中主要包括以下三方面的问题:一是免疫反应评价是否应被列入免疫治疗疗效评价体系?二是免疫治疗疗效评价的时间点应如何确定?三是新型免疫治疗疗效评价体系应包括哪些主要评价指标?免疫治疗在肿瘤治疗中具有越来越重要的地位,因此,尽快建立科学的评价体系对于肿瘤免疫治疗的发展和临床应用具有重要意义。

活化单倍相合异基因造血干细胞治疗晚期难治性肿瘤的初步观察

目的探讨活化单倍相合异基因造血干细胞(allogeneic haploidentical hematopoietic stem cells,haplo-HSC)治疗各类晚期难治性肿瘤的安全性和临床疗效。方法42例晚期转移性或化疗抵抗性肿瘤患者入组,均接受一个疗程haplo-HSC治疗,分别通过影像学检查、生活质量评分以及外周血淋巴细胞亚群、细胞因子变化情况来评估临床疗效和免疫学反应。结果①42例患者中,7例部分缓解(PR),25例疾病稳定(SD),10例疾病进展(PD),有效率(CR+PR)为16.67%,临床获益率(CR+PR+SD)为76.19%。中位随访时间21个月,中位达进展时间(mTTP)为3.7个月,中位生存时间为7.8个月,1年生存率为14%;②治疗后患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD3–CD16+CD56+NK均明显升高(P<0.05),而CD8+、CD4+CD25+Treg明显降低(P<0.05);TNF-α、IFN-γ等Th1类细胞因子明显升高(P<0.01),而TGF-β明显下降(P<0.05);③除一过性的发热、乏力外,未出现其他不良反应。结论晚期难治性肿瘤患者,采用活化haplo-HSC治疗可以增强自身免疫功能,提高生存率和生活质量,并且有良好的耐受性。

粒巨细胞集落刺激因子联合异体肿瘤细胞疫苗治疗晚期实体瘤的疗效观察

目的:探讨粒巨细胞集落刺激因子(GM-CSF)联合异体肿瘤细胞疫苗的安全性和有效性。方法:收录病理明确的IV期癌症患者60例,其中恶性黑色素瘤11例,卵巢癌10例,肾癌15例,胃/结直肠癌14例,乳腺癌10例。每周皮下注射肿瘤细胞和GM-CSF分泌细胞混合物1ml;共6次。在第1,5次注射同时,进行DTH接种试验。治疗前后取外周血样进行淋巴细胞亚型及细胞因子检测。治疗完成1个月后进行影像学检查。结果:所有病人对治疗耐受良好,无脱组患者。主要不良反应为,注射局部红肿疼痛,硬结,瘙痒和发热。4例治疗后有影像学好转但未达到部分缓解,40例稳定,16例进展。DTH阳性率68%(41/60)。流式细胞仪检测治疗后CD8+T细胞(CTL)明显增加(P<0.05),CD4+CD25+CD127-T细胞(Treg)降低(P<0.05)。ELISA检测IFN-γ治疗前后的变化无统计学意义,但有升高趋势。结论:异体GM-CSF联合肿瘤细胞疫苗治疗安全,耐受良好,能改善患者的机体免疫状态。

肺癌的生物治疗

肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,每年新发病例160万,死亡140万,分别占全部恶性肿瘤的13%和18%[1].近年来,随着前列腺癌疫苗（DC Provenge）和CTIA-2抗体（Ipilimumab）先后被美国以及欧盟批准上市,肿瘤的生物治疗倍受关注.目前肺癌的生物治疗,尤其是对非小细胞肺癌的治疗（non-small-cell lung cancer,NSCLC）进展比较缓慢,且有一定的免疫源性,如常存在p53、K-ras、EGFR等突变,异常表达MAGE-3、NY-ESO-1、CEA等肿瘤抗原,比较适于免疫治疗[2].

肿瘤的细胞治疗的研究现状及临床应用

本文通过对文献检索和归纳总结,介绍了抗肿瘤治疗中细胞治疗的研究及发展现状及其在临床中的应用。细胞治疗是目前肿瘤生物治疗领域研究的热点,并且国内和国际已经完成了多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验,部分已经完成了Ⅲ期临床试验。随着研究的深入,细胞治疗将发挥更重要的作用,得到更广泛的认识和肯定。

肿瘤免疫营养治疗指南

免疫营养是一种对肿瘤发生发展过程中的免疫、代谢和炎症变化具有重要调节作用的靶向性营养治疗,是肿瘤营养治疗的重要分支,已在手术、放化疗及肿瘤并发症治疗等多个领域得到广泛应用。然而,虽然已有多项国际营养指南述及免疫营养素在肿瘤临床治疗中的应用,但多数仅作为指南中零散的部分,缺乏系统的整理和归纳,并且部分指南中相关内容及临床研究结果尚存在争议。此外,现阶段人们对肿瘤免疫营养素的具体作用机制和疗效等方面认识的不足,进一步导致了免疫营养在临床实践中应用的局限性和不规范性。因此,为了更好地指导临床实践,在循证医学的指引下,通过对近年来发表的重要临床研究结果和权威指南的收集和整理,中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会专家对各种研究证据进行了系统分析和反复校对,并根据牛津循证医学中心意见分级标准的证据和推荐水平提出了严格的推荐意见,对《肿瘤免疫营养治疗指南》(2016年)予以更新,以期为临床肿瘤患者规范化的免疫营养治疗提供参考和依据。

GM-CSF基因修饰肿瘤细胞疫苗治疗前后黑素瘤患者CD8^+T细胞的变化及其对预后的影响

目的:探讨粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)基因修饰的肿瘤细胞疫苗(GM-CSF modified tumor cell vaccine,GVAX)治疗前后黑素瘤患者外周血免疫指标的变化及其对预后的影响。方法:收集2007年10月至2012年12月期间于天津医科大学肿瘤医院接受GVAX治疗的56例黑素瘤患者,采用流式细胞技术检测患者治疗前后外周血CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、调节性T细胞(Treg)、自然杀伤细胞(NK)及树突状细胞(DC1和DC2)的比例,分析治疗前后外周血各免疫细胞比例的变化,并探讨其与患者预后的关系。结果:GVAX治疗后患者外周血CD8+T细胞比例较前升高[(37.56±12.76)%vs(34.71±12.30)%,P=0.006],CD4+T细胞比例降低[(53.44±13.36)%vs(56.27±13.15)%,P=0.017],CD4+/CD8+比值降低[1.61(1.37)vs 1.75(0.71),P=0.009]。治疗后CD3+T、NK、Treg、DC1、DC2与治疗前的差异无统计学意义(P>0.05)。晚期患者GVAX治疗前外周血CD8+T细胞比例大于均值组与小于均值组相比,中位生存时间显著延长(29.16 vs 13.34个月,P=0.012)。结论:GVAX治疗黑素瘤可增强CD8+T细胞为主的抗肿瘤免疫应答,晚期患者外周血CD8+T细胞比例可作为预测GVAX疗效的指标,为判断预后起到一定的提示作用。

IDO抑制剂调控MDSCs逆转PD-1抗体治疗恶性肿瘤耐药研究进展

目前,程序性死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)抗体已在一些特定肿瘤中被临床批准用于一线治疗,但耐药问题在很大程度上限制了免疫治疗的疗效。髓源抑制性细胞(myeloid derived suppressor cells,MDSCs)在肿瘤微环境中可以诱导免疫治疗耐药。吲哚胺2,3双加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)抑制剂则可以逆转PD-1抗体耐药,其与PD-1抗体的联合在多种恶性肿瘤临床试验中表现良好。本文就恶性肿瘤患者中MDSCs诱导PD-1抗体耐药机制,IDO抑制剂调控MDSCs逆转PD-1抗体耐药机制以及IDO抑制剂逆转PD-1抗体耐药临床研究等方面的研究进展进行综述。

PD-L1:CD80顺式作用对肿瘤免疫治疗的启示

免疫检查点(IC)分子CTLA-4和PD-1/PD-L1的发现是肿瘤免疫治疗领域的重大突破。既往对IC受体与配体相互作用的认识通常基于反式作用,即受体和配体分别在不同细胞的细胞膜上表达。越来越多的研究结果揭示,肿瘤微环境中DC的细胞膜上同时表达的PD-L1与CD80之间的顺式作用在抗肿瘤免疫反应过程中具有重要意义。DC细胞膜上的PD-L1与CD80形成顺式异二聚体之后,其中的PD-L1不能再与T细胞膜上的PD-1结合,但其中的CD80却仍可以活化T细胞膜上的CD28。更重要的是,PD-L1:CD80顺式异二聚体对T细胞PD-1和CD28活化能力的这种差异直接关系到肿瘤对于不同的免疫检查点抑制剂(ICI)的反应。

炎症小体在免疫检查点抑制剂抗肿瘤治疗中的研究进展

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)显著提高了肿瘤患者的生存率,但在不同类型的肿瘤中治疗效果不尽相同,如何提高免疫治疗抗肿瘤疗效和减轻免疫相关不良反应显得至关重要。固有免疫反应在ICIs抗肿瘤治疗中发挥重要作用。炎症通路既可以增强又可以减弱免疫治疗的疗效。本综述主要关注两个参与固有免疫和适应性免疫反应的关键因素,即炎症小体和免疫检查点,讨论炎症小体的激活如何影响ICIs的疗效及参与免疫相关不良反应的过程,从而寻找针对潜在靶点的治疗药物来增强抗肿瘤免疫治疗的疗效,并减轻不良反应。

Abemaciclib抑制c-Myc高表达小细胞肺癌增殖、侵袭和迁移的生物学功能的研究

背景与目的 c-Myc高表达小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)因易复发转移导致患者生存率极低,细胞周期依赖性激酶4和6(cyclin-dependent kinases 4 and 6, CDK4/6)抑制剂Abemaciclib在多种肿瘤的治疗中均起到关键作用,但其对SCLC的作用及机制仍不明晰。本研究旨在分析Abemaciclib抑制c-Myc高表达的SCLC增殖、侵袭和迁移的作用和分子机制,以期为减少患者的复发和转移拓展新的方向。方法 通过STRING数据库分析了CDK4/6和c-Myc蛋白相互作用网络,免疫组化实验分析了31例SCLC癌组织和配对的相邻正常组织中CDK4/6及c-Myc的表达,CCK-8实验和平板克隆实验检测Abemaciclib对SCLC增殖的影响,Transwell及划痕实验检测Abemaciclib对SCLC的侵袭和迁移能力的影响,Western blot检测Abemaciclib对CDK4/6及相关转录因子的影响,流式细胞术分析了Abemaciclib对SCLC的细胞周期和免疫检查点的调节作用。结果 通过STRING蛋白相互作用网络分析发现CDK4/6的表达均与c-Myc相关,c-Myc可以直接调节ASCL1(achaete-scute complex homolog 1)、NEUROD1(neuronal differentiation 1)和Yes相关蛋白1(Yes-associated protein 1, YAP1)的表达,CDK4和c-Myc均调控程序性死亡配体1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)的表达。通过免疫组化实验发现,CDK4/6及c-Myc在SCLC癌组织中的表达高于癌旁组织(P<0.0001)。CCK-8实验、平板克隆实验、Transwell实验及划痕实验验证了Abemaciclib可以有效地抑制SBC-2和H446OE的增殖、侵袭和迁移(P<0.0001)。Western blot进一步分析了Abemaciclib在抑制SBC-2和H446OE细胞内CDK4(P<0.05)和CDK6(P<0.05)的同时,也影响了c-Myc(P<0.05)、ASCL1(P<0.05)、NEUROD1(P<0.05)和YAP1(P<0.05)等与SCLC浸润和转移相关的蛋白。流式细胞术发现Abemaciclib不仅抑制SCLC的细胞周期进程(P<0.0001),还可以提高SBC-2(P<0.01)和H446OE(P<0.001)细胞表面PD-L1的表达。结论 Abemaciclib明显抑制SCLC的增殖、侵袭、迁移和细胞周期进程,其通过抑制CDK4/6下调c-Myc、ASCL1、YAP1和NEUROD1蛋白表达的同时,也提高了PD-L1的表达。

MET基因改变的非小细胞肺癌靶向治疗耐药机制及治疗策略

间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor,MET)基因改变参与了非小细胞肺癌的增殖、侵袭和转移。MET-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)已获批用于MET基因改变的非小细胞肺癌,而这些药物的耐药不可避免。MET-TKIs的分子耐药机制错综复杂,尚不完全清楚。本文主要对这些MET-TKIs的潜在耐药机制进行综述,以期为MET基因改变的患者提供合理的治疗思路。

IgA的肿瘤免疫抑制作用及其临床意义的研究进展

免疫球蛋白A(IgA)是最常见抗体之一,并在黏膜表面提供第一道免疫保护。IgA+B细胞是IgA产生的主要来源细胞。近年来的研究表明,IgA在肿瘤发生发展中呈现双向作用,在不同的肿瘤类型及免疫微环境中发挥不同的作用,尤其是IgA+B细胞和IgA的促肿瘤和免疫抑制作用成为目前关注的热点及研究的难点。肿瘤微环境(TME)中IgA+B细胞可通过分泌免疫抑制因子,如IL-10、TGF-β、PD-L1、FASL、IL-35和Tim1发挥免疫抑制作用。免疫抑制性IgA在多种肿瘤组织中高表达,并与恶性肿瘤预后差密切相关。本文总结了IgA+B细胞和IgA的免疫抑制和促肿瘤作用及其机制,讨论了肿瘤免疫抑制微环境中细胞因子和代谢产物等在调控IgA类转换重组(CSR)中所起的作用,以及IgA免疫抑制作用的临床意义,为肿瘤免疫治疗提供新的思路和治疗策略。