STAT3的多重调控方式在肿瘤中的研究进展

生理情况下原癌基因信号传导及转录激活子3(signal transducer and activator of transcription-3,STAT3)的激活受到严格的调控。然而,大量证据表明,STAT3在许多肿瘤细胞中存在持续激活,并在肿瘤的起始与进展中发挥重要作用。目前的研究发现,活化的STAT3能够通过多种方式促进肿瘤的进展,如促进肿瘤细胞的增殖、侵袭转移、耐药、上皮-间质转化、调节肿瘤微环境、促进肿瘤干细胞的更新与分化等。STAT3的激活除了受传统的细胞因子和生长因子信号通路的调控以外,大量的证据显示G-蛋白偶联受体、钙黏素、Toll样受体、miRNA以及乙酰化修饰等也在STAT3活化过程中发挥了重要作用。本文主要针对肿瘤细胞中调控STAT3活化的途径进行综述。

TFPI-2对恶性肿瘤细胞增殖凋亡 侵袭转移调控作用的研究进展

组织因子途径抑制物-2(tissue factor pathway inhibitor-2,TFPI-2)是具有库尼(Kunitz)结构域的丝氨酸蛋白酶抑制剂。新近发现,TFPI-2在恶性肿瘤中表达降低,并与肿瘤转移、侵袭等恶性生物学行为密切相关。该分子表达的分子调控机制包括启动子Cp G岛超甲基化、ERK1/2信号途径、JNK信号途径等。TFPI-2的主要功能体现在维持肿瘤微环境的稳定性,抑制肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。目前认为,TFPI-2在调节细胞增殖、凋亡以及血管生成拟态方面也发挥重要作用。本文就TFPI-2在肿瘤中的表达及调控机制、细胞凋亡、血管生成中作用进行综述,为其在肿瘤的预防、诊断及基因治疗中开展深入研究提供理论基础。

P-glycoprotein的新功能在肿瘤研究中的进展

肿瘤多药耐药性(multiple drug resistance,MDR)的发生往往伴随着多药耐药基因如MDR1、MRP1和BCRP等高表达,其中MDR1基因编码的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是目前公认可以诱发癌细胞发生MDR的重要分子。传统研究认为P-gp主要是作为一个药物泵将化疗药物从细胞内排出从而导致MDR。然而系列研究发现,除了介导MDR以外,P-gp还能够调节癌细胞的生长、增殖、凋亡、迁移和侵袭等其他生物学行为;而且研究表明P-gp的这些作用可以依赖,也可以不依赖于其药物泵的功能。这些结果表明P-gp能够通过一些新的机制促进肿瘤的进展。本文主要针对P-gp在促进肿瘤进展中的作用进行综述。

TGF-β与细胞内信号通路的交互作用在肿瘤研究中的进展

转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路在肿瘤发生发展过程中发挥双向调节作用。TGF-β能够抑制上皮细胞的生长、增殖并诱导其凋亡,发挥抑制肿瘤的作用,因此上皮细胞失去对TGF-β抑制增殖的反应是肿瘤发生过程中的标志性事件。随着肿瘤进展,TGF-β能够促进肿瘤细胞侵袭、转移、耐药以及维持肿瘤干细胞潜能。目前,TGF-β的上述作用转变与其细胞内多条信号通路的交互作用有关,这种交互作用既能减弱或解除TGF-β的增殖抑制和促凋亡作用,又能增强其促进肿瘤进展和恶化的功能。本文主要针对TGF-β在肿瘤进展中与多条细胞内信号通路交互联系的分子机制,以及交互作用对肿瘤发生发展的影响进行综述。

人源肿瘤异种移植动物模型在癌症精准医学研究中的应用

人类疾病实验动物模型对于临床转化研究具有不可替代的作用,在生物科学、医药化学和生命健康等领域得到了广泛的应用。在癌症领域,动物模型常被用作研究癌症发生、发展和转移的有效工具。近年来,人源肿瘤异种移植(patient-derivedtumorxenograft,PDX)模型在癌症治疗药物研发和个体化治疗方案制定方面的应用不断普及。本文从实验动物肿瘤模型的发展、免疫缺陷动物的使用角度出发,围绕不同类型动物模型的特点,综述了PDX模型在精准医学领域的应用现状、未来的发展趋势和应用前景。

外周血T淋巴细胞亚群与不同分子分型乳腺癌患者无病生存的相关性研究

目的:观察不同分子分型浸润性乳腺癌患者外周血T淋巴细胞亚群的表达情况,分析乳腺癌患者免疫状态与不同分子分型乳腺癌的相关性。方法:选取2008年1月至2009年8月初诊于天津医科大学肿瘤医院乳腺中心的患者372例。均对入组患者采血,采用流式细胞术分析外周血的T淋巴细胞的亚群CD4+T细胞、CD8+T细胞、调节性T细胞(Treg细胞)及自然杀伤(NK)细胞水平。分析CD4+/CD8+比值的大小、调节性T细胞、自然杀伤细胞的免疫相关指标与乳腺癌不同分子分型Luminal A、Luminal B、HER-2过表达型以及三阴性乳腺癌患者临床病理特征之间的相关性。结果:372例乳腺癌患者中,Luminal A型为133例(35.8%)、Luminal B型为124例(33.3%)、HER-2过表达型为48例(12.9%)、三阴性为67例(18.0%)。在三阴性乳腺癌中外周血CD4+/CD8+比值越高,患者的无病生存时间越长(P<0.05),Treg细胞含量越低,患者的无病生存时间也越长(P<0.05),但CD4+/CD8+比值与Treg细胞含量并非三阴性乳腺癌无病生存的独立预后因素。而其他三种类型的乳腺癌中,CD4+/CD8+比值、Treg细胞含量与患者无病生存率无关(P>0.05)。NK细胞含量与以上4种分子分型乳腺癌患者的无病生存率并无明显的相关性(P>0.05)。结论:外周血CD4+/CD8+比值、Treg细胞含量可有效预测三阴性乳腺癌的无病生存率,但并非其独立的预后因素。

SHP2介导IL-6促进乳腺癌细胞侵袭作用机制的研究

目的:探讨非受体型酪氨酸磷酸酶SHP2介导白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)促进人乳腺癌细胞侵袭的作用,以及相应的分子机制。方法:利用外源性重组IL-6处理人乳腺癌细胞T47D,采用表达IL-6的慢病毒感染T47D细胞使其内源性表达IL-6,观察细胞的形态学改变情况,分析细胞迁移和侵袭能力的变化。采用小RNA干扰的方法下调IL-6信号通路中关键分子SHP2的表达,观察其表达下降对IL-6促进乳腺癌细胞侵袭能力的影响,同时采用Western blot方法检测Erk1/2磷酸化变化。结果:上调IL-6在乳腺癌细胞中的表达显著促进乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力,且细胞发生由上皮形态向类成纤维细胞形态的变化,同时伴随着上皮标志性蛋白E-cadherin表达下调和间质标志Vimentin表达上调。下调SHP2的表达明显抑制IL-6诱导乳腺癌细胞的上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)和侵袭能力,同时伴随着细胞内Erk1/2磷酸化水平的下降。结论:SHP2通过介导IL-6诱导的EMT促进乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力。

活化血管内皮细胞检测与非小细胞肺癌抗血管生成治疗疗效的相关性研究

目的:检测非小细胞肺癌(NSCLC)患者外周血中活化血管内皮细胞(aCECs)数量,分析其与抗血管生成疗效的关系,以期寻找能够早期反映抗血管生成疗效的标志物。方法:将142例NSCLC患者分为化疗组和联合组(化疗+恩度),应用流式细胞术检测患者各个治疗周期外周血中CD105和CD146的表达状态,观察以其标记的aCECs变化趋势并分析其与疗效的相关性。结果:联合组在第8天、第29天、第2个周期后、第50天、第71天、第4个周期后aCEC均较基线明显升高(P<0.05),其中疾病进展(progression disease,PD)患者于治疗后aCECs升高更为显著,治疗后较基线升高均有统计学意义(P<0.05)。治疗周期与治疗前后aCECs差值呈负相关(r=-0.970,P=0.001),治疗后aCECs的变化差值与TTP间呈负相关(r=-0.351,P=0.039)。结论:CD105和CD146能够反映内皮细胞的活化状态,对药物治疗反应敏感,可作为aCECs的理想标志物;肿瘤进展时aCECs呈上升趋势,抗血管生成有效治疗使其波动下降;检测aCECs数目,可以帮助预判抗血管生成治疗疗效。

ITSN1-S对胶质瘤细胞凋亡的作用研究

目的:研究ITSN1-S蛋白在调节恶性胶质瘤细胞增殖与凋亡方面的作用,并进一步探讨其相关的分子机制。方法:利用小RNA干扰技术抑制体外培养的人胶质母细胞瘤细胞LN-229中ITSN1-S蛋白的表达,并应用MTT、流式细胞术、TUNEL染色等方法检测胶质母细胞瘤细胞的增殖与凋亡情况,进而应用Western blotting法检测与细胞凋亡密切相关的蛋白(Bad、Bcl-2)的表达情况。结果:与对照组相比,转染组细胞的增殖受到明显抑制(P<0.05),凋亡显著增加(P<0.05),并且促凋亡蛋白Bad的表达增加,抗凋亡蛋白Bcl-2的表达下降。结论:ITSN1-S参与调节胶质母细胞瘤细胞的增殖与凋亡,该作用可能与其调节凋亡相关蛋白的表达有关。

肺癌患者外周血淋巴细胞亚群与预后的关系

目的:探讨肺癌患者外周血T细胞亚群及NK细胞与临床病理特征及预后的关系。方法:回顾性观察102例肺癌患者、12例肺良性疾病患者及23例健康体检者,记录其外周血T细胞亚群及NK细胞占外周血淋巴细胞的百分比,对比二者分布在肺癌、肺良性疾病及健康体检者之间的差异,并对患者的临床病理资料进行回顾性分析,分析淋巴细胞亚群与预后的关系及其与临床病理特征的相关性。结果:肺癌患者外周血CD4+T细胞低于健康体检者,而CD8+T细胞却较高,差异有统计学意义(P<0.05);单因素分析显示T细胞亚群及NK细胞分布与预后并无显著关系(P>0.05),而与淋巴结转移、TNM分期、肿瘤标志物等存在相关性(P<0.05)。结论:肺癌患者外周血T亚群及NK细胞分布异常,动态监测患者外周血T细胞亚群及NK细胞有助于评估患者免疫功能,有望成为判断患者预后的一种指标。

炎性指标对非小细胞肺癌PD-1抗体疗效预测及预后评估的初步探讨

目的:探索全身免疫炎症指数(systemic immune inflammation index,SII)等炎性指标在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者程序性死亡受体1(programmed cell death-1,PD-1)抗体治疗中的疗效预测及预后价值。方法:回顾性分析2018年1月至2020年10月在天津医科大学肿瘤医院接受PD-1抗体治疗的64例Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者的血液学及临床资料。单因素方差分析比较治疗前、取得最佳疗效时以及疾病进展时不同时间各炎性指标的差异;通过受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)确定炎性指标的最佳临界值;通过χ2检验和Kaplan-Meier生存曲线分析各指标与患者生存的相关性。结果:NSCLC患者的炎性指标在取得最佳疗效时均较基线明显下降,而在疾病进展时再次升高。SII、粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、单核细胞/淋巴细胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio,MLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)的最佳临界值分别为822.39、4.20、269.85和0.58;血清中炎症相关因子γ-谷氨酰转肽酶(γ-GGT)、乳酸脱氢酶(LDH)、纤维蛋白原(Fbg)、D-二聚体(D-dimer)的最佳临界值分别为55.00 U/L、255.00 U/L、3.94 g/L和1513.19 ng/mL。高SII、PLR、LDH、Fbg和D-dimer预示NSCLC患者较差的无进展生存期(progressionfree survival,PFS)(P<0.05)。多因素分析结果显示,基线LDH是PFS的独立风险因素(P=0.016)。结论:在晚期NSCLC中,患者基线炎性指标高提示PD-1抗体疗效相对较差,动态监测炎性指标可以预测PD-1抗体治疗效果,并对患者预后具有一定的提示意义。

异丙酚减轻星形胶质细胞氧糖剥夺后复糖复氧损伤引起的过度自噬

目的探讨异丙酚对星形胶质细胞氧糖剥夺/复糖复氧损伤的影响。方法利用新生24 h内的BALB/c鼠婴,取脑皮层星形胶质细胞原代培养后,氧糖剥夺2 h,复糖复氧24 h;CCK8检测星形胶质细胞细胞活力;免疫印迹法(Western blot)检测自噬相关蛋白的表达。结果与对照组相比,氧糖剥夺损伤时细胞活力下降,随着异丙酚浓度的升高,异丙酚可增加氧糖剥夺细胞损伤活力;氧糖剥夺损伤时自噬相关蛋白Beclin1表达和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值增加,随着异丙酚浓度的提升,Beclin1表达和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值减少。结论异丙酚能够减轻星形胶质细胞氧糖剥夺损伤引起的过度自噬,从而减轻星形胶质细胞氧糖剥夺损伤。