胰腺癌抑制性免疫微环境促进肿瘤细胞化疗耐药的研究进展

胰腺癌微环境中存在多种免疫抑制细胞,表达不同的细胞因子抑制机体的免疫杀伤功能,在肿瘤发展中发挥重要的作用。这些细胞还能影响化疗药物杀伤肿瘤细胞的功能,促进肿瘤细胞耐药。吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇等胰腺癌一线化疗药物不仅可直接抑制肿瘤细胞增殖,还可作用于免疫细胞间接增强抗肿瘤作用。相反,化疗药物也能增强免疫抑制细胞功能,诱导耐药,促进肿瘤进展。本文就胰腺癌微环境的免疫抑制状态,及其与化疗药物之间作用机制做一综述,旨在从肿瘤免疫微环境的角度优化现有的化疗策略。

HIF-1α在肿瘤乏氧微环境中的作用及其靶向治疗的研究进展＊

乏氧现象广泛存在于实体肿瘤中。乏氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)通过参与多种靶基因的转录调控影响肿瘤细胞的能量代谢、增殖和凋亡,使细胞及组织产生一系列反应以适应缺氧环境,同时促进肿瘤血管形成,也增加肿瘤自身的侵袭性及对放化疗的抵抗性。以HIF-1α为靶点的治疗将可能成为肿瘤治疗的重要手段。

转录因子FOXP3在不同肿瘤中的表达及功能研究进展

作为调节性T细胞中最重要的转录因子,转录因子叉头蛋白(forkheadbox protein 3,FOXP3)在T细胞研究领域已被广泛关注。然而最新研究表明,FOXP3在多种肿瘤组织中均有表达,在不同肿瘤中的表达量及发挥的功能亦不相同,部分肿瘤中FOXP3作为抑癌基因抑制肿瘤的增殖与转移,部分肿瘤中则作为癌基因促进肿瘤免疫逃逸。本文总结了FOXP3在不同肿瘤组织中的表达情况及其功能,旨在为今后FOXP3的研究和靶向治疗提供依据。

胰岛素样生长因子结合蛋白2在肿瘤恶性生物学行为中的作用及其临床应用

胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein,IGFBPs)在机体的生长发育和增殖凋亡中发挥重要作用。该家族中,IGFBP2具有调控胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)的功能。IGFBP2通过自身独特的结构,不仅能与IGF结合,还与细胞外基质相互作用,进而激活下游相关信号通路,在肿瘤的生物学行为中发挥重要的作用。IGFBP2在多种恶性肿瘤中特异性高表达且与患者治疗和预后相关,具备作为诊断标记物和治疗靶点的潜力。本文结合国内外文献,就IGFBP2在肿瘤恶性生物学行为和临床应用中的研究进展进行综述。

SOCE通道在消化系肿瘤中的研究进展

钙库操纵性钙离子内流(store-operated calcium entry,SOCE)是介导胞外Ca2+进入细胞内的重要通道之一.其核心蛋白是位于内质网上的基质相互作用分子1(stromal interaction molecule 1,STIM1)及位于细胞膜上的钙释放激活钙通道蛋白1(calcium release-activated calcium channel protein 1,CRCM1/Orai1).随着研究的不断深入,SOCE通道在肿瘤中的作用机制逐渐阐明并加以完善,同样在消化系肿瘤中SOCE通道也发挥了重要作用.本文重点对SOCE通道基本信息、及其在消化系肿瘤中研究概况进行综述,并初步分析其作用机制.

肿瘤源性IL-35促进肿瘤血管生成的研究进展

白细胞介素-35(interleukin-35,IL-35)是IL-12家族中新发现的异二聚体细胞因子,其与TGF-β、IL-10被认为是三种最重要的免疫抑制因子。IL-35广泛表达于多种免疫细胞及肿瘤细胞。近年来越来越多的研究表明,IL-35在恶性肿瘤中不仅发挥着免疫抑制作用,同时在肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭迁移、血管生成等恶性行为中发挥重要作用。肿瘤血管生成是实体肿瘤发生发展中不可或缺的环节,本文对IL-35在肿瘤血管生成中的作用进行分析总结,以供临床和基础研究参考。

铁死亡在消化系统肿瘤中的研究进展

铁死亡是一种新近发现的程序性细胞死亡形式,其过程主要表现为铁依赖的膜结构脂质过氧化损伤,进而导致细胞的完整性破坏并崩解死亡。铁死亡参与了包括肿瘤、缺血再灌注损伤、急性肾损伤和神经系统疾病等在内的多种疾病过程。铁死亡在肿瘤的发生发展中发挥重要作用,尤其对消化系统肿瘤存在较大的潜在临床转化研究意义。本文对铁死亡的发生机制以及其在消化系统肿瘤中的相关进展进行系统综述。

胰腺腺鳞癌临床特征的病例对照研究

目的:分析胰腺腺鳞癌与胰腺导管腺癌的临床病理学特征,探究两者预后的差异性。方法:回顾性分析2014年8月至2019年4月于天津医科大学肿瘤医院行根治性手术的26例胰腺腺鳞癌及26例胰腺导管腺癌患者的临床病理特征,并按1:1比例行配对研究,每个对子的特征包括术前ECOG评分、年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤大小、TNM分期、CA19-9、CEA,对比分析两组的预后差异。结果:两组均有女性7例,男性19例;肿瘤位于胰头者12例,胰体尾者14例;TNM分期:Ⅰb期13例,Ⅱa期6例,Ⅱb期6例,Ⅲ期1例。胰腺导管腺癌组肿瘤大小平均值为3.9 cm,胰腺腺鳞癌肿瘤大小平均值为4.4 cm。两组患者均行根治性手术,其中胰腺腺鳞癌组7例行联合脏器切除术。生存分析结果示胰腺腺鳞癌中位生存期为8.5个月,胰腺导管腺癌中位生存期为19个月(HR:0.442,95%CI:0.224~0.872;P=0.019)。结论:胰腺腺鳞癌多见于男性,与胰腺导管腺癌相比,预后较差,但无特异性临床表现。

50例胰腺实性假乳头状瘤的临床诊治分析

目的:探讨胰腺实性假乳头状瘤的临床特点、影像学表现、病理特征、治疗方法与预后情况,为进一步提高其诊疗水平提供依据。方法:收集2011年1月至2016年10月天津医科大学肿瘤医院收治的50例胰腺实性假乳头状瘤患者的临床资料,回顾性分析其临床特征及诊治情况并行随访,对患者的病例资料、病理特征、诊疗方法和预后等进行总结。结果:50例患者年龄11~58岁,平均年龄(33±12)岁;临床表现多为查体发现腹部占位就诊。肿瘤多位于胰头部和体尾部。患者均行手术切除治疗,多为胰十二指肠切除术或脾胰体尾切除术。术后组织病理学检查已明确诊断为胰腺实性假乳头状瘤。住院时间为(13.90±5.16)d。对50例患者均进行随访,随访时间为3~70个月,49例患者未见复发或转移,所有患者均存活至今。结论:胰腺实性假乳头状瘤是一种较为罕见的低恶性胰腺肿瘤,多见于青年女性,其临床表现和实验室检查等无明显特异性,肿瘤标志物多阴性。切除肿瘤后能获得良好的预后。

调节性T细胞参与胰腺癌免疫微环境重塑的基础与转化研究进展

调节性T细胞(regulatory T cells/Treg cells)是发挥负性免疫调节功能的一类CD4^+T细胞,主要通过抑制多种效应性T细胞的活性和功能,维持机体获得性免疫系统的平衡,防止自身免疫性疾病的发生。Treg细胞也是免疫抑制性肿瘤微环境的主要组成成分,其在肿瘤局部微环境中,对抗肿瘤免疫应答过程,发挥免疫抑制作用,并协助肿瘤细胞参与免疫逃逸,进而影响肿瘤的恶性演进过程。本文对Treg细胞在胰腺癌免疫微环境重塑过程中发挥功能的机制及其临床转化研究进展进行综述,旨在加深对胰腺癌免疫抑制微环境的认识,为胰腺癌的免疫调节治疗提供新思路。

胰腺导管腺癌中酪氨酸蛋白激酶-7的表达及临床意义

目的:探讨酪氨酸蛋白激酶-7(protein tyrosine kinase-7,PTK7)在胰腺导管腺癌组织中的表达及其临床意义。方法:回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2011年5月至2016年1月接受胰腺癌根治手术治疗的85例胰腺癌患者的临床与随访资料。采用免疫组织化学法检测85例胰腺癌组织和对应的癌旁组织中PTK7的表达,分析其与临床病理学特征及预后的关系。结果:PTK7的阳性表达主要在细胞质内,呈棕黄色颗粒。PTK7在胰腺癌和癌旁组织中的阳性表达率分别为70.6%(60/85)和52.9%(45/85),前者表达率显著高于后者,差异具有统计学意义(P<0.05)。PTK7的异常表达与肿瘤分期、淋巴结转移和脉管内瘤栓相关(P<0.05)。生存分析提示在胰腺导管腺癌中PTK7高表达的患者生存时间和肿瘤无进展时间明显短于低表达的患者(均P<0.05)。shRNA成功干扰PTK7建立细胞稳系后,MTT和克隆形成结果显示,shRNA实验组较对照组细胞存活数显著减少(P<0.05),克隆形成数显著减少(P<0.05),增殖相关蛋白Ki67和PCNA的表达水平显著降低(均P<0.05)。结论:胰腺导管腺癌组织中PTK7表达水平上调,且与胰腺癌肿瘤分期、淋巴结转移、脉管内瘤栓有关,其表达可能提示预后不良。在胰腺癌细胞系中,PTK7能通过调节增殖相关因子Ki-67和PCNA的水平而促进胰腺癌细胞的增殖。

术前中性粒细胞/淋巴细胞比值及临床病理特征与胰腺癌根治术预后的相关性分析

目的:探讨术前中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)及临床病理特征对胰腺癌根治术的预后价值。方法:回顾性分析2016年1月-2017年12月于天津市肿瘤医院行胰腺癌根治术的122例患者的临床病理资料和随访资料(随访截止日期为2019年7月15日)。收集患者术前1周的血清学结果,统计患者中性粒细胞数及单核细胞数,通过ROC曲线选出灵敏度及特异度最大的值为NLR的截止值,并将患者分为低NLR组和高NLR组,运用卡方检验比较两组间的差异性。通过Cox比例风险回归模型分析影响患者生存预后的因素。结果:单因素分析结果显示:年龄、饮酒、神经侵犯、肿瘤大小、淋巴结转移、TNM分期、NLR与胰腺癌根治术后生存有关;多因素结果显示:年龄、饮酒、神经侵犯、肿瘤大小、NLR是胰腺癌预后的独立影响因素。结论:年龄大于61岁、有饮酒史、有神经侵犯、肿瘤大于4 cm、有局部淋巴结转移、NLR>2.0的患者预后较差。

15例胰腺腺泡细胞癌诊治分析

目的：分析胰腺腺泡细胞癌的临床特点及诊治经过,以期指导临床,改善患者预后。方法：回顾分析天津医科大学肿瘤医院1994年12月至2014年3月收治的15例胰腺腺泡细胞癌患者资料,分析其临床病理、治疗及预后特征。结果：15例患者中,男8例,女7例,发病中位年龄44岁。肿瘤位于胰头部8例,胰体尾部6例,钩突部1例。肿瘤直径3~18 cm,平均直径6.67 cm。患者出现黄疸者少,肿瘤标志物多不升高。出现术前转移者6例,12例行根治性切除,3例行保守治疗。术前及术中均不能正确诊断,最终诊断需要靠术后病理或穿刺,行抗胰蛋白酶、抗糜蛋白酶检测均阳性。术后化疗多以吉西他滨为基础。平均生存期20.6个月。结论：胰腺腺泡细胞癌临床特点比较特殊,且现倾向于认为其属于低度恶性肿瘤,应积极治疗。

乏氧和低糖条件下低表达ESE3促进胰腺癌细胞的侵袭

目的观察乏氧和低糖条件下胰腺癌细胞中上皮特异性ETS转录因子3(ESE3)表达的变化及其对胰腺癌细胞侵袭能力的影响。方法收集在天津医科大学肿瘤医院2005年1月—2014年10月期间行根治性手术治疗的99例胰腺癌患者的胰腺癌组织和16例邻近正常胰腺组织标本。采用免疫组化法分析癌组织和邻近正常胰腺组织中ESE3的表达水平,探究其表达水平与胰腺癌患者生存预后间的关系;进一步在TCGA数据库中分析ESE3的mRNA表达水平与147例胰腺癌患者的临床病理学特征间的关系;构建胰腺癌细胞PANC-1过表达ESE3稳定转染细胞系并验证;Transwell法探究过表达ESE3的胰腺癌细胞侵袭能力的变化;利用蛋白质免疫印迹法检测乏氧和低糖条件下胰腺癌细胞中乏氧诱导因子1α(HIF-1α)、葡萄糖调节蛋白78(GRP78)和ESE3蛋白表达水平的变化。结果胰腺癌组织中ESE3的表达量明显低于正常胰腺组织,ESE3的低表达与患者总生存期(OS)和无复发生存期(DFS)缩短密切相关(均P<0.05)。TCGA数据库分析表明ESE3表达高低与肿瘤转移相关(P<0.05);在乏氧和低糖条件下胰腺癌细胞侵袭能力增强,ESE3的表达降低,HIF-1α与GRP78的表达增加(P<0.05)。结论在乏氧和低糖条件下,胰腺癌细胞中ESE3的表达降低,促进胰腺癌细胞的侵袭。

细菌外膜囊泡肿瘤疫苗对胰腺癌小鼠肿瘤细胞增殖和CD8+T细胞浸润的影响

目的探讨细菌外膜囊泡(OMVs)肿瘤疫苗对胰腺癌小鼠肿瘤细胞增殖和CD8+ T细胞浸润的影响。方法采用实验研究方法。采用卵清蛋白(OVA)慢病毒载体质粒pLV-EF1a-hluc-P2A-mNeongreen-CMV-OVA-3Xflag-P2A-puro构建小鼠胰腺癌Pan02-OVA细胞;采用大肠杆菌来源ClyA-Catchers-OMVs(CC-OMVs)与标签化抗原肽SpyTag-OVA制备OMVs肿瘤疫苗;应用OMVs肿瘤疫苗刺激小鼠CD8+ T细胞生成, 采用体外细胞杀伤实验(OMVs肿瘤疫苗刺激T细胞组和对照T细胞组)、小鼠皮下胰腺癌成瘤模型(OMVs肿瘤疫苗组和对照组)和免疫组织化学染色检测分析OMVs肿瘤疫苗抑制胰腺癌细胞增殖, 刺激CD8+ T细胞浸润的效果。观察指标:(1)小鼠胰腺癌Pan02-OVA细胞鉴定情况。(2)CC-OMVs形态观察情况。(3)OMVs肿瘤疫苗特异性T细胞对小鼠胰腺癌Pan02-OVA细胞增殖抑制情况。(4)OMVs肿瘤疫苗对小鼠胰腺癌的抑制情况。(5)OMVs肿瘤疫苗刺激小鼠胰腺癌组织CD8+ T细胞浸润情况。正态分布的计量资料以x±s表示, 组间比较采用t检验。计数资料以绝对数或百分率表示。结果 (1)小鼠胰腺癌Pan02-OVA细胞鉴定情况。激光共聚焦检测结果显示:感染OVA慢病毒载体质粒pLV-EF1a-hluc-P2A-mNeongreen-CMV-OVA-3Xflag-P2A-puro的小鼠胰腺癌Pan02-OVA细胞表达mNeongreen绿色荧光。流式细胞检测结果显示:以小鼠胰腺癌Pan02细胞为参照, Pan02-OVA细胞Flag蛋白表达率为90.7%。(2)CC-OMVs形态观察情况。透射电子显微镜检测结果显示:CC-OMVs呈均匀球形, 直径<50 nm。(3)OMVs肿瘤疫苗特异性T细胞对小鼠胰腺癌Pan02-OVA细胞增殖抑制情况。细胞增殖毒性检测结果显示:OMVs肿瘤疫苗刺激T细胞组小鼠胰腺癌Pan02-OVA细胞450 nm吸光度为0.41±0.12, 对照T细胞组为1.05±0.15, 两组比较, 差异有统计学意义(t=9.54, P<0.05)。(4)OMVs肿瘤疫苗对小鼠胰腺癌的抑制情况。OMVs肿瘤疫苗组小鼠背部皮下肿瘤组织质量为(81±10)g, 对照组为(153±17)g, 两组比较, 差异有统计学意义(t=8.26, P<0.05)。(5)OMVs肿瘤疫苗刺激小鼠胰腺癌组织CD8+ T细胞浸润情况。免疫组织化学染色检测结果显示:OMVs肿瘤疫苗组小鼠背部皮下肿瘤组织中CD8+ T细胞染色数目为(28.7±3.5)个, 对照组为(9.3±1.5)个, 两组比较, 差异有统计学意义(t=8.74, P<0.05)。结论细菌OMVs肿瘤疫苗可抑制胰腺癌小鼠肿瘤细胞增殖并提高肿瘤组织中CD8+ T细胞浸润数目。

B7-H3在肿瘤免疫中的研究进展

免疫治疗在肿瘤生物学研究中至关重要,并在肿瘤靶向治疗中取得了重大进展。B7-H3(CD276)是B7家族的一个免疫关卡抑制剂,与CTLA4、PD-1和CD28等许多免疫相关因子相互作用。尽管B7-H3的受体是什么尚不明确,但确定其在多种肿瘤中过度表达。起初,有研究结果认为B7-H3可协同刺激免疫反应,但最新的研究结果表明,其在T细胞上有协同抑制作用,从而导致肿瘤细胞的免疫逃避。因此,B7-H3的过度表达与肿瘤患者的预后不良有关,且在体外实验中已证实与肿瘤的侵袭和转移有关。此外,有结果表明,除了免疫调节作用外,B7-H3还能直接影响上皮恶性肿瘤进展。旨在描述不同恶性肿瘤中B7-H3的作用、与其他免疫因子的关系以及在恶性肿瘤进展中的非免疫学功能。在肿瘤治疗中靶向B7-H3可减少肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤进展和转移,因此这可能会改善治疗方案和取得更好的临床治疗效果。

B3GNT3在胰腺癌组织中的表达及其临床意义

目的检测β-1,3-N-乙酰氨基葡萄糖氨基转移酶3(B3GNT3)在胰腺癌组织中的表达情况,分析其临床意义。方法采用生物信息学的方法分析B3GNT3在胰腺癌组织及癌旁正常组织中的mRNA水平,并分析其表达与胰腺癌患者的生存率间的关系。回顾性分析78例接受手术治疗的胰腺癌患者的临床病理资料。采用免疫组化法检测胰腺癌组织和癌旁正常组织中的B3GNT3蛋白表达水平,分析其与肾透明细胞癌患者临床病理特征的关系。结果生物信息学分析结果显示,B3GNT3的mRNA在胰腺癌组织中显著高表达,并与患者总生存率和无病生存率显著相关。免疫组化结果表明,B3GNT3在胰腺癌组织中的表达明显高于癌旁正常组织。B3GNT3在胰腺癌组织中的高表达与肿瘤分期、肿瘤大小及淋巴结的转移情况相关(均P<0.05),而与年龄、性别、肿瘤分级无关(均P>0.05)。结论B3GNT3在胰腺癌的进展演变中发挥重要作用,有望成为胰腺癌重要的治疗靶点和一个潜在的生物标志物。

SPAG5作为胰腺癌预后潜在生物标志物的研究

目的检测精子相关抗原5(sperm-associated antigen 5,SPAG5)在胰腺癌组织中的表达情况,初步探究SPAG5与胰腺癌的临床预后关系。探讨SPAG5作为胰腺癌潜在生物标志物的可能性。方法用生物信息学的方法分析SPAG5在胰腺癌组织及癌旁正常组织中的mRNA水平,并分析其表达与胰腺癌患者的生存率间的关系。回顾性分析94例接受手术治疗的胰腺癌患者的临床病理资料。采用免疫组化法检测胰腺癌组织和癌旁正常组织中的SPAG5蛋白表达水平,分析其与胰腺癌患者临床病理特征的关系。结果生物信息学分析结果显示,SPAG5的mRNA在胰腺癌组织中显著高表达,并与患者总生存率和无病生存率显著相关。免疫组化结果表明,SPAG5在胰腺癌组织中的表达明显高于癌旁正常组织。SPAG5在胰腺癌组织中的高表达与肿瘤分期、肿瘤尺寸及淋巴结的转移情况相关(均P<0.05),而与年龄、性别、肿瘤分级无关(均P>0.05)。结论SPAG5的表达量与胰腺癌的进展显著相关,标靶SPAG5或可成为胰腺癌的一个新的治疗方法。SPAG5可能作为胰腺癌的一个新的潜在生物标志物。

胰腺原发性腺鳞癌17例诊治分析

回顾性分析2008年1月至2017年12月天津市肿瘤医院收治的17例胰腺原发性腺鳞癌患者临床资料,对其临床表现、病理学特征、治疗、预后进行分析。结果表明,胰腺原发性鳞腺癌临床表现无特异性,明确诊断主要依赖术后病理或活检病理。早期手术、晚期姑息性化疗可延长患者生存期,但总体预后较差。腺鳞癌对化疗敏感,患者经过系统化疗预后较好。

薯蓣皂苷对胰腺癌MiaPaCa-2细胞凋亡的影响及机制

目的探讨薯蓣皂苷对胰腺癌细胞MiaPaCa-2凋亡的作用及其对细胞中过氧化还原酶1（PRDXl）表达水平的影响。方法采用四甲基偶氮唑蓝法检测不同浓度薯蓣皂苷对MiaPaCa一2细胞增殖抑制的影响，流式细胞术检测细胞的凋亡，Western blot检测PRDXl以及凋亡相关蛋白的表达，DCFH-DA荧光探针检测细胞中活性氧簇（ROS）的水平。结果薯蓣皂苷可以抑制MiaPaCa-2细胞的增殖，且有剂量一效应依赖关系。薯蓣皂苷可以诱导MiaPaCa-2细胞内ROS水平明显上升。2．5μmol/L和5μmol/L薯蓣皂苷处理MiaPaCa-2细胞12h后，细胞凋亡率分别为（28．4±0．9）％和（49．6±2．7）％，与空白对照组[（3．5±O．7）％]比较，差异均有统计学意义（均P〈0．05）。Western blot检测结果显示，与对照组比较，薯蓣皂苷组的抗凋亡蛋白表达降低，而凋亡蛋白表达上调，但加入N-乙酰半胱氨酸（NAC）后，薯蓣皂苷组的这种诱导作用受到抑制。10mmol/LNAC和2．5μmol/L薯蓣皂苷、10mmol/LNAC和5μmol/L薯蓣皂苷处理MiaPaCa-2细胞12h后，凋亡率分别为（10．8±2．3）％和（18．8±3．0）％。薯蓣皂苷可以降低MiaPaCa-2细胞的PRDXl蛋白表达。过表达PRDXl后，薯蓣皂苷诱导MiaPaCa-2细胞内ROS水平上升和凋亡的作用明显受到抑制，凋亡率为（21．3±5．9）％。结论薯蓣皂苷可以下调胰腺癌MiaPaCa-2细胞中PRDXl的表达水平，进而导致ROS过度蓄积引起细胞凋亡。