中药工业智能制造转型模式及监管问题探讨

中药制药工业质量控制水平的提升需要以科技创新为引领,以先进制药工程技术为支撑。智能制造融合了先进制造技术与信息技术,已经成为提高制造业质量与效益的先进生产方式。本研究聚焦中药工业实施智能制造重大战略工程,根据中药产品质量及其制造流程的特点,结合中药制药工业面临的管控问题以及智能制造技术特征,提出中药产业发展智能制造的转型方向,核心包括由基于经验的控制向以数据为驱动力的控制转型、产品检验向过程管控转型、分散向集成转型,以及药品制造向药品全生命周期服务转型等领域的突破。总结近年来中药标杆性企业在智能制造技术研究方面取得的成果以及产业转化进展,讨论中药产业在智能制造转型过程中面临的监管问题,以期为中药工业实施智能制造项目的系统架构规划与技术路线设计提供参考。

注射用丹参多酚酸与8种常用溶剂的配伍稳定性考察

目的:考察注射用丹参多酚酸与8种临床常用溶剂的配伍稳定性。方法:参照药品说明书,取注射用丹参多酚酸适量,分别与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、复方氯化钠注射液、甘露醇注射液、甘油果糖氯化钠注射液、乳酸钠林格注射液、葡萄糖氯化钠注射液各250 m L配伍。在室温避光条件下,分别于配伍后0、1、2、4、8 h观察各配伍液的外观,检测其p H、不溶性微粒数、最大吸收波长和最大吸收度,并采用高效液相色谱法测定各配伍液中丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸和丹酚酸Y的含量。结果:在上述条件下,各配伍液在8 h内外观和p H均无明显变化,最大吸收波长为284.5~286.0 nm。与甘露醇注射液配伍后,配伍液中粒径≥10μm的微粒数(配伍后1~8 h)和≥25μm的微粒数(配伍后4~8 h)均超出2015年版《中国药典》规定范围,最大吸收度变化明显(RSD=9.17%,n=5),且丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸和丹酚酸Y相对百分含量的降幅均超过了10%(RSD分别为14.65%、6.45%、8.97%、12.49%,n=5);与乳酸钠林格注射液配伍后,配伍液中迷迭香酸和紫草酸的相对百分含量变化较大(RSD分别为14.57%、7.28%,n=5);与5%葡萄糖注射液配伍后4~8 h、与甘油果糖氯化钠注射液配伍后8 h,配伍液中迷迭香酸的相对百分含量均低于90%(RSD分别为6.30%、4.86%,n=5);与甘油果糖氯化钠注射液配伍后0 h,配伍液中粒径≥25μm的微粒数超出药典标准;其他配伍液中不溶性微粒数均符合药典标准,最大吸收度变化不大(RSD<5%,n=5),且各待测物相对百分含量的变化均未超过10%。结论:临床应避免注射用丹参多酚酸与甘露醇注射液、乳酸钠林格注射液和甘油果糖氯化钠注射液配伍使用;与5%葡萄糖注射液配伍后应在4 h内使用;可与0.9%氯化钠注射液、10%葡萄糖注射液、复方氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液配伍使用。

注射用丹参多酚酸与12种常用注射剂的配伍稳定性

考察注射用丹参多酚酸与12种临床常用注射剂的配伍稳定性。方法模拟注射用丹参多酚酸和各注射剂临床使用剂量,紫外分光光度法、HPLC法考察配伍后溶液的理化指标及酚酸类成分含有量的变化情况。结果碳酸氢钠注射液与注射用丹参多酚酸接触后,颜色和p H值发生明显变化;盐酸普罗帕酮注射液、盐酸左氧氟沙星与注射用丹参多酚酸接触后立刻产生沉淀,紫外图谱和指纹图谱发生明显变化;盐酸法舒地尔注射液与注射用丹参多酚酸接触后立刻产生沉淀,紫外图谱发生明显改变;氨茶碱和二羟丙茶碱注射液不溶性微粒书超标和指纹图谱发生明显变化。结论注射用丹参多酚酸在与盐酸普罗帕酮注射液、氨茶碱注射液、二羟丙茶碱注射液、盐酸法舒地尔注射液、碳酸氢钠注射液和盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液配伍使用时可能会对药物疗效和安全性产生隐患,应予以特别注意。

注射用丹参多酚酸对缺氧所致SH-SY5Y细胞损伤的保护作用及机制研究

目的探讨注射用丹参多酚酸(SAFI)对氧糖剥夺损伤人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的保护作用及其机制。方法采用氧糖剥夺(OGD)方法构建体外SH-SY5Y细胞缺氧损伤模型,通过CCK-8法检测缺氧6、8、10 h后SH-SY5Y细胞的存活率,评估细胞损伤程度;采用5-乙炔基-2’脱氧尿嘧啶核苷(EdU)染色比较各组细胞的增殖能力;采用Western blot法和免疫荧光标记法检测丝裂原活化蛋白激酶的激酶(MEK1/2)、细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)表达水平的变化。结果SH-SY5Y细胞缺氧6、8、10 h后,细胞存活率分别为(64.76±0.10)%、(62.94±6.06)%、(60.90±1.33)%;与模型组相比给予SAFI后细胞生存率明显升高。EdU染色结果显示,与正常组比较,模型组SH-SY5Y细胞中EdU阳性细胞数减少(P<0.001);与模型组比较,给予SAFI后SH-SY5Y细胞中EdU阳性细胞数明显增加(P<0.001)。Western blot和免疫荧光实验结果显示,与模型组相比,给予SAFI后SH-SY5Y细胞内MEK1/2和ERK1/2蛋白磷酸化水平明显升高(P<0.01)。结论注射用丹参多酚酸对人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y缺氧损伤具有保护作用,其机制可能与激活Ras/Raf/MEK/ERK信号通路,调节MEK1/2和ERK1/2蛋白磷酸化水平相关。

基于斑马鱼模型评价注射用益气复脉(冻干)的心血管和肝脏安全性研究

目的应用斑马鱼模型评价注射用益气复脉(冻干)(YQFM)的心血管毒性和肝毒性。方法受精后48 h的野生型AB系斑马鱼随机分为空白对照组(未注射组)、溶剂对照组(注射0.9%氯化钠注射液10 nL)和YQFM 10、20、100、200、400、600、800和1000 ng组,iv给药4 h后统计各剂量组斑马鱼死亡数量,计算最大非致死剂量(MNLD)和10%致死剂量(LD_(10))值。心血管毒性和肝毒性评价剂量设置为MNLD/10(20 ng)、MNLD/3(60 ng)、MNLD(200 ng)和LD_(10)(400 ng);在显微镜下观察YQFM对斑马鱼心率的影响,观察斑马鱼有无心包水肿、血流速度变化、血液流失、心包瘀(出)血、血栓等,计算各表型发生率;在显微镜下对肝脏进行观察,对典型表型进行拍照,利用分析软件NIS-Elements D 3.10分析肝脏面积、肝脏不透光度和卵黄囊面积。结果YQFM MNLD和LD_(10)分别为198.06 ng(约为200 ng)和397.12 ng(为400 ng);与溶剂对照组比较,YQFM 20、60 ng组斑马鱼未见异常,没有观察到心血管毒性,未见心包水肿,未见心率减慢,未见心律不齐;YQFM 200 ng组斑马鱼出现发生率较低的心血管毒性,表现为心包水肿(发生率仅为3.3%),未见心率减慢,未见心律不齐;400 ng组斑马鱼出现较轻微的心血管毒性,表现为心包水肿(发生率为13.3%)、血流变慢(发生率为6.7%)、血流缺失(发生率3.3%),未见心率减慢,未见心律不齐。与溶剂对照组比较,YQFM各剂量(20、60、200、400 ng)组斑马鱼相对肝脏大小、肝脏不透光度平均值和卵黄囊延迟吸收倍数均无统计学差异。结论YQFM在MNLD剂量下,不诱发斑马鱼心血管毒性和肝脏毒性。

注射用丹参多酚酸对脑缺血再灌注后脑功能保护作用的研究进展

缺血性脑卒中是当前我国高发的疾病之一,严重威胁人们的生命健康安全。因其致死率高,恢复期漫长,治疗预后不理想,历来为研究者所重视。注射用丹参多酚酸(SAFI)是冻干粉针剂,目前在国内治疗缺血性脑卒中中应用广泛。脑缺血再灌注损伤是缺血性脑卒中损伤神经功能的重要环节。近年来,国内外学者对SAFI在脑缺血再灌注后神经保护作用进行了大量研究,本文围绕抗氧化、抗炎、血脑屏障、调节小胶质细胞、调节信号通路、蛋白和基因影响等,就SAFI及其单体成分在脑缺血再灌注损伤中的脑功能保护作用及其机制进行了综述,以期为SAFI进一步开发和利用提供参考,为其临床应用提供理论依据。

RBL-2H3细胞脱颗粒模型评价注射用丹参多酚酸的安全性

目的通过RBL-2H3肥大细胞脱颗粒模型考察注射用丹参多酚酸及丹参多酚酸B、D的致敏性。方法RBL-2H3肥大细胞分为对照(PBS)组、C48/80(阳性对照,4 mg/mL)组和梯度浓度(0.025、0.050、0.100、0.200、0.400、0.800 mg/mL)的注射用丹参多酚酸、丹参多酚酸B、丹参多酚酸D组,孵育30 min后,通过中性红染色试验观察脱颗粒现象,化学荧光法测定组胺释放率,酶联免疫吸附(ELISA)法测定β-氨基己糖苷酶释放率、类胰蛋白酶释放量。结果与对照组比较,阳性药C48/80组、质量浓度≥0.2mg/mL的丹参多酚酸B组、质量浓度≥0.4mg/mL的丹参多酚酸D组、质量浓度为0.8mg/mL的注射用丹参多酚酸组的细胞脱颗粒度显著升高(P<0.01、0.05);注射用丹参多酚酸没有引起RBL-2H3细胞组胺释放率增加,C48/80组、质量浓度≥0.025mg/mL的丹参多酚酸D组、0.8mg/mL的丹参多酚酸B组组胺释放率即显著升高(P<0.001、0.05);注射用丹参多酚酸和丹参多酚酸B组类胰蛋白酶释放量无显著性差异,质量浓度≥0.025 mg/mL的丹参多酚酸D组类胰蛋白酶释放量显著增加(P<0.001);注射用丹参多酚酸没有引起β-氨基己糖苷酶释放率增加,0.8mg/mL的丹参多酚酸D组、质量浓度≥0.1mg/mL的丹参多酚酸B组的β-氨基己糖苷酶释放率显著增加(P<0.001)。结论注射用丹参多酚酸在致敏性方面有较好的安全性。

基于浊度测量技术的丹参药材质量快速评价方法

目的建立丹参提取液中浊度测定方法并进行方法学考察,并以丹酚酸B含量和浊度为指标,确定最佳工艺参数。方法采用HPLC法测定丹参提取液丹酚酸B含量、浊度测量技术测定相应浊度值,探讨丹酚酸B含量与浊度值的相关性。结果工艺参数点控制为提取液经酸沉后冷却温度至8~11℃、搅拌速度为800 r/min、pH为2左右,丹酚酸B含量最高,浊度相对较小。结论所建立的丹参提取液浊度测定方法准确、稳定可靠,可用于快速评价丹参药材的质量。

注射用益气复脉(冻干)对缺氧/复氧所致的H9C2心肌细胞损伤的生物活性测定方法研究

建立注射用益气复脉(冻干)(YQFM)对心肌细胞保护作用的生物活性测定方法,用于评价和控制其质量。方法:采用缺氧/复氧所致的H9c2心肌细胞损伤模型,以YQFM对缺氧/复氧模型诱导的H9C2心肌细胞损伤的细胞活力升高率为指标,考察YQFM的心肌保护作用。对缺氧浓度、缺氧/复氧时间和YQFM给药剂量进行考察,确定最佳实验条件。通过对线性、重复性和精密度进行验证,确定该方法的可行性。结果:YQFM的浓度在0. 1mg/mL ~2.5mg /mL范围内,对在95% N2+ 5% CO2条件下缺氧20h的H9c2心肌细胞损伤有一定的保护作用。建立的生物活性测定方法的线性、重复性和精密度良好。结论 缺氧/复氧所致的H9C2心肌细胞损伤模型可作为YQFM生物学活性测定方法。

基于质量标志物的注射用益气复脉(冻干)质量评价与监测技术研究进展

介绍了以质量标志物(Q-marker)为目标开展的注射用益气复脉(冻干)(YQFM)质量评价与监测技术研究进展,为开展全面的YQFM质量评价与控制创造了必要条件,也为中药Q-marker理论成果向制药工业质量控制实践转化提供参考。包括在药品全生命周期内构建基于Q-marker的质量评价及监测体系技术路线,针对不同组方药材、生产工艺中间体以及成品中Q-marker的分析技术研究结果;基于近红外光谱技术的生产过程分析技术体系,在生产过程中对Q-marker实施监控,为药品生产全过程的质量评价提供技术支撑。

基于Q-marker的中药注射剂质量控制研究思路——以注射用丹参多酚酸为例

基于质量标志物(Q-marker)的理念,提出中药注射剂质控方法思路,并以注射用丹参多酚酸为例进行应用研究。通过对注射用丹参多酚酸的物质组分、药效及药动学等的相关分析,确定其Q-marker为丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸D及丹酚酸Y。并以Q-marker为核心建立多指标含量测定、指纹图谱、近红外在线控制及生物学质控为一体的质控体系,以期为中药注射剂质控新思路提供参考。

基于数据驱动的中药制药过程质量标志物(Q-Marker)监测方法研究及实践

建立符合中药特点的制药过程质量监测体系是提升中药质量水平的关键措施。中药质量标志物(quality marker,Q-Marker)创新概念的提出,为中药质量表征开辟了新模式。中药产业智能化转型中产生的工业大数据将成为企业的核心资产,对这些数据进行充分挖掘将为质量监测技术开发提供有力支撑。依托前期研究成果,提出基于数据驱动的中药制药过程Q-Marker监测方法,介绍了该方法的技术路线,包括中药Q-Marker监测指标识别,制药工业质量数据挖掘及过程分析技术体系建立3个关键步骤,并阐述了实施各步骤所涉及的关键技术。最后,以注射用益气复脉(冻干)生产过程超滤工序为例,介绍了该方法在中药工业质量监测中的具体应用,为智能化时代下,中药工业构建具有自身特色的质量控制技术提供参考。

中药制剂致过敏类不良反应的研究进展

随着中医药在国内外认可度的提升,中药制剂的临床使用越来越普遍,随着使用人数的增多,使用过程中的不良反应也日益增多,其中最主要的是过敏类反应。中药制剂过敏类不良反应问题的出现引起用药安全的疑虑,严重制约中药制剂的临床推广应用。综合了近年来临床上有关中药制剂发生的过敏类反应、过敏类反应的机制及临床应对措施的相关研究,归纳总结目前使用中药制剂引起过敏反应的现状、致病特点和相关影响因素,为中药制剂在临床用药安全尽可能避免发生过敏反应提供相关文献参考和理论依据,为临床合理用药提供依据,保障患者用药安全。

注射用益气复脉(冻干)在高龄患者应用中的安全性

目的探讨注射用益气复脉(冻干)在高龄患者应用中的安全性。方法回顾性分析天津医科大学总医院2017年7月—2017年12月,106例80岁及80岁以上应用注射用益气复脉(冻干)治疗的高龄患者的临床资料。结果 106例高龄患者应用注射用益气复脉(冻干)治疗,治疗前、后药物对患者肝肾功能均无不良影响,且其余不良反应轻微。结论高龄患者应用注射用益气复脉(冻干)具有很好的安全性,且患者耐受性良好。

中药注射剂质量控制研究进展

中药注射剂作为中药现代化的重要代表,已成为中医药产业不可或缺的一部分。中药注射剂质量控制研究决定其安全性与有效性。针对中药注射剂成分复杂、药效物质基础不明确等问题,利用高效液相色谱法、气相色谱法等对其内在成分进行定量,从单一指标到多指标,结合指纹图谱、模式识别、谱效关系、质量标志物(Q-marker)的研究也取得很大的进展。从多指标定量测定、指纹图谱以及谱效关系和Q-marker等方面,对近年来中药注射剂质量控制研究成果进行综述。

注射用益气复脉(冻干)冲管液安全剂量测定

目的测定注射用益气复脉(冻干)(YQFM)冲管液安全剂量。方法以YQFM为研究对象,以0.9%氯化钠注射液为稀释剂和冲管溶液,采用紫外-可见分光光度法测定冲管液中主药成分残留,确定冲管液的安全剂量;收集各段冲管液,在冲管液中加入常用配伍药物呋塞米注射液,采用紫外-可见分光光度法对冲管安全剂量进行验证;在冲管液中加入注射用环磷酰胺,采用不溶性微粒检查法对冲管液安全剂量进行验证。结果 YQFM 0.9%氯化钠溶液特征吸收波长为203和283 nm,浓度-吸收趋势拟合显示线性良好;在0~300 min内稳定性较好;冲管速度为40滴/min(2 mL/min)时,YQFM冲管液安全剂量为32.0 mL/min,经验证冲管效果符合要求。结论为保证临床用药的安全性,建议YQFM冲管液用剂量应不少于32.0 mL。

注射用丹参多酚酸冲管液安全剂量测定

目的测定注射用丹参多酚酸(SAFI)冲管液的安全剂量。方法以SAFI为研究对象,以0.9%氯化钠注射液为稀释剂和冲管溶液,建立紫外-可见分光光度法测定冲管液中丹参多酚酸(SA)残留,确定冲管液的安全剂量;收集各段冲管液,在冲管液中加入常用配伍药物呋塞米注射液,采用紫外-可见分光光度法对冲管安全剂量进行验证;在冲管液中加入盐酸左氧氟沙星注射液,采用不溶性微粒检查法对冲管液安全剂量进行验证。结果SA溶液和SAFI溶液的波长-吸收曲线一致性较好;SA溶液特征吸收波长为285、338和354 nm,3个波长下浓度-吸收趋势拟合显示线性良好;SAFI 0.9%氯化钠溶液在0~240 min内稳定性较好。静滴过程中所用输液器中剩余的静滴液的容积约为13.3 mL,SAFI冲管速度为40滴/min(2 mL/min)时,SAFI的冲管液安全剂量为32.0 mL,经验证冲管效果符合要求。结论为保证临床用药的安全性,建议SAFI冲管液用剂量应不少于32.0 mL。

HPLC-ELSD法测定不同产地麦冬及山麦冬中的果糖

目的建立高效液相色谱-蒸发光散射检测(HPLC-ELSD)法测定不同产地麦冬Ophiopogonis Radix及山麦冬Liriopes Radix中果糖的含有量。方法分析采用Alltech PrevailTMCarbohydrate ES色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm);乙腈-水为流动相,梯度洗脱;柱温30℃;体积流量0.8 m L/min。结果四川、浙江产麦冬,以及湖北、山东、福建产山麦冬中游离果糖的平均含有量分别为85.2、37.6、41.4、11.8、168.1 mg/g,而这些产地麦冬多糖水解液中果糖的含有量分别为121.0、139.2、153.1、179.4、136.8 mg/g。结论游离果糖的含有量以福建产山麦冬最高,而麦冬多糖水解液中果糖的含有量以山东产山麦冬最高。

参麦胶囊干法制粒工艺研究

目的:研究参麦胶囊干法制粒工艺的影响因素,优选参麦胶囊干法制粒的最佳工艺条件。方法:以吸湿性、颗粒一次成型率为评价指标确定混合辅料的种类、最优比例及混合辅料的用量;通过单因素试验并结合正交试验,以送料变频、压片变频、制粒变频为自变量,颗粒一次成型率为因变量,优化参麦胶囊干法制粒工艺参数。结果:辅料为微晶纤维素与淀粉3∶2混合,辅料量为30%;最佳制粒工艺条件为:送料变频30 Hz、压片变频15 Hz,制粒变频10 Hz。通过3批干法制粒工艺验证表明,制得的颗粒具有流动性好,堆密度高,吸湿率低的优点。结论:优选的干法制粒工艺稳定可行,为以后该产品的大生产提供技术参考和依据。

丹参鲜药材中丹酚酸B含量测定

目的:建立丹参鲜药材预处理方法并测定鲜药材中丹酚酸B的含量。方法:通过使用不同方式提取丹参鲜药材,比较各提取液图谱差异,对丹参鲜药材提取的方式、溶剂用量等进行考察,并测定6批鲜丹参的丹酚酸B的含量。结果:丹参鲜药材切段后回流提取或在特定溶媒中粉碎可提取出丹酚酸B;确定丹参鲜药材预处理方法为:药材切段,加入25倍甲醇,粉碎,超声30 min。结论:丹参鲜药材中含有丹酚酸B,在提取前不能直接粉碎,否则不能提取出丹酚酸B。