对氧磷酶脂质体的制备及其在大鼠体内的药代动力学

目的 制备对氧磷酶1（PON1）脂质体,观察普通PON1脂质体（L-PON1）与经聚乙二醇修饰的PON1长循环脂质体（PEG-PON1-LCL）在大鼠体内的药代动力学.方法 采用薄膜分散法制备兔L-PON1和PEG-PON1-LCL,测定其包封率、粒径和表面电位,并评价其稳定性.将36只Wistar大鼠按随机数字表法分为3组,每组12只,分别静脉注射PON1、L-PON1和PEG-PON1-LCL 700 U/kg.采用乙酸苯酯法测定大鼠血清PON1活性,以注射后不同时间点PON1活性与注射前PON1活性差值作为外源性PON1活性值,并绘制酶活性-时间曲线;用DAS 2.0药代动力学软件及SPSS 17.0统计软件处理和分析数据,计算药代动力学参数.结果 L-PON1和PEG-PON1-LCL两种脂质体的包封率均〉85%,平均粒径为126 nm左右,Zeta电位为-14.35 mV;避光保存2周后上述指标无明显变化,说明脂质体稳定性较好,制剂学性质基本稳定.与单纯注射PON1比较,注射L-PON1或PEG-PON1-LCL两种脂质体后,大鼠体内酶活性明显提高,半衰期明显延长〔分布半衰期（T1/2α,h）：0.142±0.018、0.147±0.021比0.126±0.022,清除半衰期（T1/2β,h）：3.877±1.010、4.520±1.117比1.226±0.422〕,酶活性-时间曲线下面积（AUC）明显增加〔0-24 h的AUC（AUC0-24,U·h^-1·L^-1）：499.305±64.710、563.576±70.450比18.053±2.190,注射即刻至酶活性消失的AUC（AUC0 -∞,U·h^-1·L^-1）：516.256±60.940、587.801±76.210比21.044±3.250〕,表观分布容积（Vd）和清除率（CL）明显降低〔Vd（L）：0.140±0.065、0.144±0.064比0.493±0.032,CL（L/h）： 0.039±0.008、0.034±0.006比0.952±0.082,均P〈0.05〕;但两种脂质体间药代动力学参数差异无统计学意义.结论 采用薄膜分散法制备的PON1脂质体包封率较高,粒径较小,且稳定性好;两种PON1脂质体均提高了PON1的体内活性,同时改变了PON1的药代动力学,从而延长了其在血液循环中的时间,弥补了PON1在体内半衰期短的缺点.