羟丙基四氢吡喃三醇的研究进展

重点综述了羟丙基四氢吡喃三醇的构效关系和合成工艺;介绍了该物质的纯度及构型比的检测方法;总结了其作用机制及人体功效;最后展望了羟丙基四氢吡喃三醇的发展前景,以期为其后续研究提供理性指导。

卡培他滨杂质的合成

合成美国药典中卡培他滨的3种主要杂质(杂质A、B、C)。1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖(1)与硅醚化的5-氟胞嘧啶(5-FC)经过缩合、水解反应得到杂质A,(1)与硅醚化的5-氟尿嘧啶(5-FU)经过缩合、水解反应得到杂质B,卡培他滨(4)与N,N'-羰基二咪唑(CDI)经过关环反应得到杂质C。杂质A、B、C的结构经1H-NMR、13C NMR和MS确认。杂质A、B、C可作为卡培他滨质量研究的杂质对照品。

反应安全风险全流程评估

根据相关政策要求,对18+1类重点监管的危险化工工艺需要进行反应安全风险评估,其中评估内容和标准过于笼统,只针对物料、正常反应过程、以及二次分解过程整体进行评估,而对于反应过程的后处理阶段,例如:淬灭、蒸馏、干燥等事故易发环节没有涉及;对于物料的评估也是只涉及热稳定性测试,而对物料的毒性、腐蚀性等职业健康危害也没有涉及。针对上述问题,在原有反应安全风险评估的基础上进行了全流程评估模式的初步探索,总结出了“机理+‘一料三段’”全流程评估模式,是对当前“一料二段”评估模式的重要补充和完善。

电喷雾检测器的工作特点及其在药物分析中的应用进展

电喷雾检测器(CAD)是近年来发展迅速的新型通用型液相色谱检测器,具有灵敏度高、线性范围宽、不依赖于化学结构的响应一致性和操作简便等优势,尤其适用于无紫外吸收物质的检测。本文简要综述了CAD检测器的工作原理、检测特点及其在中药及天然产物、化学药物、糖类物质、生化药物、药用辅料及表面活性剂等分析领域的应用,为其更好地应用于液相色谱分析检测提供参考。

阿哌沙班的合成工艺改进研究

目的对阿哌沙班的合成工艺进行改进研究。方法以4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯为起始原料,通过还原、取代、环合、胺化反应得到阿哌沙班。结果合成了目标化合物阿哌沙班,经MS、~1H-NMR确证了结构,质量分数为99.2%,本合成工艺的总收率为76.4%。结论该合成工艺改进后操作简单、安全,适合工业化生产。

电感耦合等离子体质谱法测定甲磺酸卡莫司他原料药中8种无机元素

目的采用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)法测定甲磺酸卡莫司他原料药中镉(Cd)、铅(Pb)、砷(As)、汞(Hg)、钴(Co)、矾(V)、镍(Ni)、铬(Cr)8种无机元素的含量。方法用微波消解进行样品前处理;以^(73)Ge、^(115)In、^(209)Bi为内标,采用ICP-MS进行测定,射频功率1550 W,雾化气流量1.1 L·min^(−1),雾化室温度2.7℃,测量模式为碰撞池模式(KED),碰撞气体积流量4.3 mL·min^(−1),冷却气体积流量14.0 L·min^(−1),辅助气体积流量0.8 L·min^(−1),泵速40 r·min^(−1)。结果8种元素标准曲线的相关系数均大于0.990;加样回收率在88.9%~124.7%(n=3);重复性试验RSD为0.9%~2.3%(n=6);中间精密度试验RSD为1.0%~13.8%(n=12),均满足USP<233>方法学验证的要求。样品检测的结果远小于国际人用药物注册技术协调会议《元素杂质指导原则Q3D》(ICH Q3D)中各无机元素的每日允许暴露量(PDE)。结论建立的ICP-MS法样品用量少,分析速度快、灵敏度高,可用于甲磺酸卡莫司他原料药中无机元素的含量测定。

HS-GC-MS/MS测定富马酸丙酚替诺福韦中微量的基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺

目的采用顶空进样气相色谱三重四级杆质谱联用(HS-GC-MS/MS)法测定富马酸丙酚替诺福韦中微量的基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA)。方法采用三重四极杆GC-MS/MS,Agilent VF-WAX ms(30 m×0.25 mm,1μm)色谱柱,载气:氦气;恒流模式1.0mL·min^(−1);程序升温,进样口温度230℃,顶空温度130℃;质谱采用电子轰击电离源(EI),电离能量为70 eV,离子源温度230℃,多反应监测(MRM)模式进行检测,溶剂为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。进行专属性、系统适用性、检测限与定量限、线性与范围、准确度、精密度、溶液稳定性、耐用性考察。结果NDMA与相邻色谱峰之间分离效果良好;NDMA在7.0~105.0 ng·mL^(−1)线性关系良好,检测限为3.5 ng·mL^(−1),定量限为7.0 ng·mL^(−1);NDMA低、中、高质量浓度(56、70、84 ng·mL^(−1))回收率为95.6%~109.3%,RSD为4.0%(n=9);重复性试验NDMA质量浓度RSD为6.5%,中间精密度RSD为6.1%;对照品溶液室温放置24 h稳定,供试品溶液室温放置90 h内溶液稳定;保持其他条件不变,分别改变进样口温度(230、225、235℃)、离子源温度(230、225、235℃)、载气体积流量(1.0、0.9、1.1 mL·min^(−1))、顶空温度(130、128、132℃),方法耐用性良好。结论所建立的方法准确度好、灵敏度高、简便可靠,对仪器污染小,可用于富马酸丙酚替诺福韦中NDMA的质量控制。

GC-MS/MS法测定甲磺酸卡莫司他原料药中N-亚硝基二甲胺

目的建立GC-MS/MS法测定甲磺酸卡莫司他原料药中的亚硝胺类基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA)。方法采用Agilent DB-SELECT 624UI色谱柱(30 m×0.32 mm×1.80μm)色谱柱,离子源为EI源,采用多反应监测模式,以m/z 74→44.2为定量离子,m/z 74→42.2为定性离子,进行数据采集。结果NDMA在12.5712~100.5696 ng/mL线性良好(r=0.9976),检测限质量浓度为5.0285 ng/mL,平均回收率为107.4%,RSD值为2.5%。结论该方法操作简单,灵敏度高,专属性和重复性好,可用于甲磺酸卡莫司他原料药中NDMA的检测。

GC-MS/MS测定索法酮中基因毒性杂质异亚丙基丙酮含量

目的采用GC-MS/MS测定索法酮中基因毒性杂质异亚丙基丙酮的含量。方法采用顶空进样法测定,色谱柱为Agilent DB-Heavy WAX(30 m×0.25 mm,0.25μm),质谱检测器的离子源采用EI源,采集方式为选择性离子监测模式(SIM)。结果异亚丙基丙酮在0.04712~1.885μg·mL^(–1)(LOQ~200%)内浓度与峰面积线性关系良好(n=6),相关系数(r)为0.9996,定量限为47.12 ng·mL^(–1),检测限为18.85 ng·mL^(–1),精密度RSD为1.43%。回收率为84.45%~91.58%,RSD为2.88%,溶液稳定性良好。结论该方法简便准确,灵敏度高,耐用性好,适用于索法酮中异亚丙基丙酮含量的测定。

原料药生产中应用连续流动化学的质量考量

连续流动化学是一项很有前景的新兴制药技术,具有可缩短生产周期、自动化程度较高、环境友好、节能减排等优点,尤其有利于批次模式难以进行的反应,是原料药(即活性药物成分,API)技术革新的趋势。但由于质量控制和监管的原因,长期以来连续流技术在制药行业推广缓慢。ICH指导原则《Q13:原料药和制剂的连续制造》的颁布,提出了原料药工艺开发要点和控制策略,监管期望逐渐明晰。该文结合新颁布的ICHQ13,综述连续流动化学的特点、应用场景和质量考量,通过文献案例分享,进一步说明连续流动化学开发要点和控制策略,以期推动连续流动化学在国内制药企业的应用,提升行业制造水平,努力实现国家的“双碳”目标。

衍生化法分离(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐手性异构体

目的建立衍生化法分离(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐(MPFET)3种手性异构体。方法以2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖异硫氰酸酯(GITC)为柱前衍生化试剂,对MPFET手性异构体进行分离,并对衍生化条件进行优化。采用Venusil AQ C_(18)(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱作为固定相进行分离、监测和定量。以0.01 mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调pH至3.6)-乙腈(60∶40)为流动相,体积流量1.5 mL/min进行等度洗脱,采用紫外检测器,检测波长266 nm;柱温30℃;进样量20μL。结果MPFET与2S,4S-异构体分离度为1.76。2S,4R-异构体的线性范围为1.500~8.999μg/mL,2R,4S-异构体的线性范围为0.2552~1.5310μg/mL,2S,4S-异构体的线性范围为0.2501~75.0000μg/mL,MPFET的线性范围为0.2501~600.1000μg/mL,回收率均在90%~108%内,RSD均不大于3.0%。结论柱前衍生化法分离MPFET中3种手性异构体,专属性强、准确度高、灵敏度高、重复性好,可用于MPFET手性异构体的分离和质量控制。