国家一类抗乙肝病毒新药阿德福韦酯的研制与开发

乙型肝炎病毒(HBV)感染是人类最常见的病毒性感染之一,全世界有3.5亿慢性HBV携带者,每年差不多有100万人死于该病的相关疾病。项目完成了阿德福韦酯原料药及其片剂的研究,包括原料药的合成工艺、制剂处方筛选、质量研究和质量标准的建立、包装和稳定性研究、药理毒理研究、临床研究,完成了阿德福韦酯由化工产品向安全有效、质量可控药物的转变,有效地突破了国外专利封锁。

哌啶酮衍生物的合成工艺改进

以甲胺、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯为起始原料,依次经过加成、狄克曼缩合及水解脱羧反应,简捷、高效地合成4-哌啶酮衍生物,通过对缩合剂、溶剂、反应温度等工艺条件进行考察,探索出稳定的合成工艺路线。该工艺路线降低了成本,减少了环境污染,增加了生产的安全性,适合工业化生产。

帕拉米韦制备过程中手性杂质的控制

在帕拉米韦制备过程中,结合工艺中的过程控制来综合控制终产品的光学纯度是十分必要的。从引入手性中心的关键步骤入手,分析可能产生的手性杂质的结构,并通过定向合成、柱层析等方法进行了杂质的制备与纯化,同时采用HPLC、LC-MS等分析手段实现了手性杂质与光学中间体的有效分离,在关键步骤制定了严格的光学纯度控制标准,有效地控制了产品的光学纯度。

抗乙肝新药重大突破性创新研发与产业化

针对我国乙肝治疗现状,研发了抗乙肝病毒新药阿德福韦酯,实现重大突破性创新与产业化,并率先在国内上市。指出了项目的创新性,提出本项目不仅创造了巨大的经济效益和社会影响,而且有力推动了抗乙肝新药产业技术和行业技术进步,为国内医药行业突破专利保护、进行新药仿制再创新提供了借鉴。

三芯长周期光纤光栅温度传感性能研究

采用高频CO_2激光单侧曝光技术在三芯光纤中成功制备了长周期光纤光栅。研究表明,三芯光纤包层中嵌入的两个纤芯能够有效地增大光纤包层中的残余应力,在CO_2激光曝光时,残余应力释放增加,光栅质量更高。该三芯长周期光纤光栅的谐振峰3 dB带宽为2.4 nm,远小于在常规光纤上制备的光学光栅的3 dB带宽值,而窄带宽的谐振峰在传感测量过程中误差小、精确度高。在20～90℃温度范围内,传感实验结果表明,该光纤光栅的温度灵敏度为47.3 pm/℃,是一种性能良好的温度传感器。

大黄素型羟基蒽醌类化合物对宫颈癌HeLa细胞放射敏感性的影响

目的:研究大黄中活性成分大黄素型羟基蒽醌类化合物对宫颈癌HeLa细胞的生长抑制和体外放射增敏活性。方法:MTT法测定大黄素型羟基蒽醌类化合物对宫颈癌HeLa细胞的生长抑制活性,集落形成实验测定各化合物对HeLa细胞的放射增敏活性,单靶多击模型拟合剂量存活曲线,计算放射生物学参数和放射增敏比。结果:大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄酚对宫颈癌HeLa细胞的抑制作用呈剂量依赖性,其半数抑制浓度(IC50)值分别为262.1、79.9、59.6、435.6μmol·L-1;集落形成实验结果显示,给药合并照射组细胞存活分数低于单纯照射组,芦荟大黄素、大黄酸对宫颈癌HeLa细胞体外放射增敏比分别为1.84和1.13。结论:芦荟大黄素等羟基蒽醌类化合物对宫颈癌HeLa细胞具有较为明显的生长抑制活性,并且对宫颈癌HeLa细胞具有放射增敏活性。

托伐普坦的结构确证和晶型探讨

目的验证所合成的化合物为目标产物托伐普坦,并通过X射线衍射技术探讨其晶型。方法选择适宜的条件,培养出适合单晶X射线衍射分析的单晶体,对所得单晶数据进行结构解析,得到化合物的三维空间结构信息;同时通过单晶结构数据模拟获得化合物的粉末X射线衍射理论图谱,用于晶型研究。结果单晶X射线衍射结构分析结果表明,合成的托伐普坦的化学结构、构型与文献报道完全一致;粉末X射线衍射理论图谱可作为晶型对照图谱使用,并进一步表明托伐普坦存在多晶型现象。结论单晶X射线衍射分析法可准确测定内消旋托伐普坦的空间结构,充分证实了该药物合成结果的正确性,粉末X射线衍射理论图谱可为化合物的晶型研究提供有力支持。

帕拉米韦及其中间体酯化物结构的X射线衍射分析

目的验证所合成的化合物为目标产物——帕拉米韦中间体酯化物及帕拉米韦成品,并通过X射线衍射技术探讨化合物晶型。方法选择适宜的条件,培养出适合单晶X射线衍射分析的单晶体,对所得单晶数据进行结构解析,得到化合物的三维空间结构信息,与文献进行比对;同时通过单晶结构数据模拟获得化合物的粉末X射线衍射理论图谱,用于晶型研究。结果单晶X射线衍射结构分析结果表明,帕拉米韦中间体酯化物及成品的化学结构、构型与文献报道完全一致;粉末X射线衍射理论图谱可作为晶型对照图谱使用,并进一步表明中间体存在多晶型现象。结论单晶X射线衍射分析法可准确测定含多手性中心的帕拉米韦中间体酯化物及成品的空间结构,充分证实了该药物合成过程与结果的正确性;粉末X射线衍射理论图谱可为化合物晶型研究提供有力支持。

离子色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸

目的建立离子色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸的检测方法。方法采用IonPacAS11-HC阴离子分析柱(250mm×4.0mm),柱温30℃,电导检测器,进样量10μL,淋洗液为10mmol/L氢氧化钾溶液,体积流量1mL/min,采集时间10min。结果甲磺酸在38.5～192.6μg/mL线性关系良好(r=0.9997),准确度的RSD为0.23%。结论本法准确、可靠,可作为甲磺酸伊马替尼中甲磺酸的测定方法。

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂roxadustat

贫血是慢性肾病的重要并发症之一。随着慢性肾病的发展,贫血的发病率也随之不断升高。roxadustat是一种新型的口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂,可诱导内源性红细胞生成素升高,无论是尚未接受透析的慢性肾病患者,还是需要透析治疗的末期肾病患者,roxadustat都能治疗贫血并保持一定的血红蛋白水平,且耐受良好,能够为肾性贫血患者提供更加安全便利的治疗。

非水滴定法测定帕拉米韦原料药中帕拉米韦

目的建立帕拉米韦三水合物原料药中帕拉米韦的测定方法。方法以0.1mol/L高氯酸溶液为滴定液,以冰醋酸为溶剂,采用非水滴定法进行测定。结果帕拉米韦样品溶液6h内稳定;重复性测定结果表明RSD值为0.07%(n=6)。结论该方法简单、准确,具有良好的重复性和稳定性,可作为帕拉米韦原料药的测定方法,为帕拉米韦的质量控制提供科学依据。

阿戈美拉汀不纯品中杂质相对校正因子的测定

目的测定阿戈美拉汀不纯品中杂质相对校正因子。方法利用多个未知量联立方程法计算阿戈美拉汀杂质的相对校正因子,并对本法进行对比验证。结果计算出二氢阿戈美拉汀粗品和四氢阿戈美拉汀粗品的相对校正因子,即f2=0.228,f4=0.065,并利用相对校正因子计算供试品中各组分质量分数,确定杂质的定量方法。结论该方法可用于检测含多个未知校正因子组分的样品,省去阿戈美拉汀样品提纯的繁琐,为杂质定量方法的确定提供参考。

晶体药物专利申请的技巧及注意事项

近几年来药物研发单位申请多晶体药物专利的数量在整个药品专利申请中所占比例不断上升。作为药物研发单位和生产企业的决策者和有关人员,特别是从事晶体药物研发的工作者非常有必要了解与晶体药物专利文件的撰写、药物专利的申请、审查和保护相关的知识。从新颖性、创造性、单一性方面介绍晶体药物专利申请的要求和注意事项,以及权利要求书、说明书的撰写技巧,供药物研发单位的相关人员参考。

离子色谱法测定碳酸司维拉姆中氯化物

目的建立离子色谱法测定碳酸司维拉姆中氯化物的检测分析方法。方法色谱柱为Rfic IonPac AS11-HC分析柱（250 mm×4 mm）,Rfic IonPac AG11-HC保护柱（50 mm×4 mm）,淋洗液为20 mmol/L KOH溶液,检测器为DS5电导检测器,抑制器电流为49 mA,体积流量为1.0 mL/min,柱温为30℃,进样体积为10μL,采集时间为12 min。结果氯离子在0.50~10μg/mL线性关系良好（r=0.999 4）,平均回收率为99.27%,RSD值为1.57%。结论本法快速、准确、可靠,可用于碳酸司维拉姆中氯化物的测定。

智能药物传输系统的研究进展

智能药物传输系统是指系统自身具有传感、处理及响应释药、停止释药的"自动"药物传输体系。各种智能药物传输系统实现了药物的定点、定时及定量释放。简要介绍了智能药物传输系统的发展近况,并从pH值敏感型、温度敏感型、葡萄糖敏感型以及其他敏感型给药系统角度阐述了智能药物传输系统的研究现状及未来展望。

托伐普坦的晶型研究

目的 研究低钠血症治疗药物托伐普坦的晶型特征。方法 采用蒸发结晶、溶析结晶、研磨转晶等方法对托伐普坦进行晶型制备筛选；采用粉末X射线衍射分析（PXRD）、差示扫描量热分析（DSC）、红外光谱分析（IR）、热重–差热分析（TG-DTA）以及单晶X射线衍射分析（SXRD）技术对制备得到的托伐普坦晶型样品进行表征；采用研磨、加热、加压和混悬方法对无水晶型进行转晶行为研究；此外，还对各种晶型进行了溶解性质研究。结果 通过上述制备方法获得了托伐普坦的4种晶型状态Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型。其中Ⅰ型为无水晶型，Ⅱ型为溶剂化物，Ⅲ型为半水合物，Ⅳ型为无定型。Ⅰ、Ⅳ型在特定的条件下可以相互转化。结论 采用PXRD、DSC和TG-DTA技术可实现4种晶型的直观、快速、准确鉴别。Ⅰ～Ⅳ型托伐普坦的理化性质及稳定性存在明显差异，其中Ⅳ型为热力学不稳定晶型，溶解性最好，而Ⅰ型最稳定。

托吡酯合成工艺研究

目的合成托吡酯并对工艺进行研究。方法以D-果糖为起始原料,在浓硫酸的催化下,与丙酮缩合生成双丙酮果糖,再同氯磺酸异氰酸酯反应采用"一锅法"制备,得到托吡酯。结果本工艺总收率为43.3%。结论工艺改进后,简化了操作过程,提高了托吡酯的收率。

中药材水提液pH测定中仪器示值总误差的不确定度评定

目的:评定中药材水提液pH测定中仪器示值总误差的不确定度。方法:选取pH一级标准物质,采用标准溶液测量法进行评定。结果:影响pH计示值总误差不确定度的主要因素包括测量重复性、标准溶液及液接界电势,不确定度U95=0.012 pH。结论:该pH计示值总误差测量结果的不确定度评定方法准确可靠,可为中药材水提液的pH定值分析方法研究及其不确定度评定提供实验依据。

阿哌沙班的合成工艺改进研究

目的对阿哌沙班的合成工艺进行改进研究。方法以4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯为起始原料,通过还原、取代、环合、胺化反应得到阿哌沙班。结果合成了目标化合物阿哌沙班,经MS、~1H-NMR确证了结构,质量分数为99.2%,本合成工艺的总收率为76.4%。结论该合成工艺改进后操作简单、安全,适合工业化生产。

美愈伪麻的低共熔现象与制备工艺考察

目的对美愈伪麻的低共熔现象进行研究,考察了不同制备工艺对美愈伪麻低共熔物形成及压片的影响。方法通过绘制二元和三元相图确定愈创木酚甘油醚、盐酸伪麻黄碱和氢溴酸右美沙芬2组分间的最低共熔点及3组分间的低共熔温度。结果愈创木酚甘油醚、盐酸伪麻黄碱和氢溴酸右美沙芬3组分间存在低共熔现象,3组分的低共熔温度为62.6℃。结论通过对美愈伪麻低共熔现象的研究,为设计其合理制备工艺提供理论依据。