艾拉莫德(T-614)的临床前药代动力学研究

目的:研究T-614原料在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄、蛋白结合及口服原料和片剂的相对生物利用度;研究T-614原料对5种人P450同工酶的体外抑制作用。方法:采用HPLC方法进行大鼠igT-614原料5、10和20mg/kg的药代动力学(吸收、分布、代谢、排泄、蛋白结合率)及Beagle犬poT-614原料及片剂(5mg/kg)的相对生物利用度研究;采用LC/MS/MS方法对大鼠igT-614原料50mg/kg后尿液中的主要代谢转化产物进行了分析;采用高通量P450酶抑制剂筛选试剂盒测定了T-614原料对人P450同工酶CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的体外抑制活性。结果:大鼠igT-614原料5、10和20mg/kg后主要药动学参数t1/2Ke分别为(5.41±1.28)、(4.31±0.48)和(4.17±1.04)h,t1/2Ka分别为(0.16±0.06)、(0.30±0.19)和(0.58±0.37)h,tmax分别为(0.81±0.20)、(1.16±0.60)和(1.78±0.61)h,Cmax分别为(7.83±1.85)、(15.46±2.27)和(30.89±6.54)μg/mL,AUC0~t分别为(72.08±11.05)、(127.53±17.68)和(296.24±57.10)μg/mL·h;大鼠igT-614原料10mg/kg后在所有脏器组织中均能检测到原形物质,其中肝、肾、子宫的量最高,脑的量最低;大鼠igT-614原料10mg/kg72h后,粪中的排泄率达到15.75%,而尿与胆汁的排泄率分别为0.836%和0.677%;当质量浓度为5、10和20μg/mL时,T-614原料的蛋白结合率分别为(17.2±5.1)%、(28.6±7.1)%和(28.9±10.2)%,平均蛋白结合率为(24.9±9.2)%。Beagle犬口服T-614原料和片剂5mg/kg,其主要药动学参数t1/2Ke分别为(11.10±1.50)和(9.30±3.29)h,t1/2Ka分别为(1.18±0.22)和(1.53±1.26)h,tmax分别为(4.24±0.48)和(4.23±1.75)h,Cmax分别为(0.77±0.13)和(1.01±0.27)μg/mL,AUC0~t分别为(12.69±2.77)和(16.81±6.49)μg/mL·h;微粉化片剂相对于原料的相对生物利用度为132.5%。大鼠ig50mg/kgT-614后,尿液中检测到T-614的5种主要代谢物,包括T-614原结构的异构体、苯环羟基化、脱醛基后再羟基化、脱醛基后胺基乙酰化、脱醛基后的产物。体外CYP450酶活性抑制试验结果表明,T-614原料浓度为20~0.0091μmol/L时,对CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4活力抑制的IC50】20μmol/L。结论:大鼠igT-614原料5、10和20mg/kg剂量的药代动力学特征符合一级吸收。在大鼠体内各组织中分布较广,蛋白结合率低于30%。粪、尿、胆汁中原形物质的总排泄量低于20%。Beagle犬口服T-614片剂的相对生物利用度为132.5%。T-614对人P450同工酶CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4活力无抑制作用。T-614在肾脏中代谢转化的主要产物为原形物质的异构化、羟基化、脱醛基后再羟基化、脱醛基后胺基乙酰化、脱醛基等。

生物大分子药物和纳米药物研究开发中的生物医学评价

生物大分子药物及其载体给药系统和纳米给药系统研究是前沿学科多学科的渗透性,是21世纪的关键技术的发展的研究方向,具有推广应用的实用性,关键技术的前沿性,载体给药系统技术与生物医药学交叉性,具有学科聚集和含盖的特性。纳米技术将带给医药学前所未有的技术革命,它将大幅度地提高人类健康和保健水平。本文将用已经发表的一些观点和其他信息讨论生物大分子药物和及其以大分子为载体的纳米药物研究开发中的研究开发策略和原则、生物医学评价的研究及其的关键问题。

生物信息学应用于代谢物组学研究的进展

如何利用代谢物组的海量数据和信息,与其他领域整合并重构完整的生化网络,建立预测细胞表型、优化生化过程和评价药物安全性的崭新方法是生物信息学需要解决的重要问题.本文综述了代谢物组数据分析中应用的主要生物信息学方法及关键问题,列举了各种方法在植物、微生物及哺乳动物体系的重要应用.最后对代谢物组学的前景进行展望.

乙硫氨酸对小鼠脂肪代谢影响的研究

目的观察乙硫氨酸所致小鼠脂肪肝模型不同时间脂代谢的变化,为利用该模型研究抗脂肪肝药物及选择适宜的给药时间提供科学依据。方法小鼠分为6组,分别检测正常组血脂、肝脂及灌服乙硫氨酸后6、12、24、36、48h各组动物的血脂、肝脂变化。结果小鼠灌服乙硫氨酸后,血清TG在造型后6～48h显著升高,血清TC在造型后6～36h显著升高;肝脏TG在造型后6～36h显著升高,肝脏TC在造型后24～36h显著降低。结论乙硫氨酸诱导的小鼠脂肪肝模型在6～36h比较稳定。

盐酸小檗碱对大鼠体内卡马西平及其代谢产物药动学的影响

目的:研究盐酸小檗碱(BBR)与卡马西平(CBZ)合用对大鼠体内CBZ及其代谢产物10,11-环氧卡马西平(ECBZ)药动学的影响。方法:大鼠随机分为CBZ单用组和BBR低、中、高剂量合用组,经灌胃2周BBR后,HPLC法测定大鼠口服CBZ后CBZ及ECBZ的血药浓度,3P97药动学软件计算药动学参数。结果:与CBZ单用组相比,BBR合用组的CBZ与ECBZ的药动学参数差异无显著性(P>0.05)。结论:体内研究表明合用BBR对大鼠口服CBZ的药动学无显著影响。

盐酸小檗碱对大鼠口服地高辛药动学的影响

目的： 研究盐酸小檗碱（BBR）与地高辛（DIG）合用对大鼠体内DIG药动学的影响。 方法： 大鼠随机分为DIG单用组和DIG＋BBR低、中、高剂量合用组。大鼠单剂量或多剂量给予BBR后,放免法测定单次口服DIG的血药浓度。药-时数据经3P97药动学软件处理,获得各组药动学参数。 结果： 合用后,BBR在低剂量时（10 mg·kg-1）对DIG的药动学过程无显著影响;但在中、高剂量（30,100 mg·kg-1）时有显著影响,AUC0~t分别增加了33％,70％（单剂量）和27％,75％（多剂量）（P〈0.05）。 结论： 体内研究表明BBR与DIG合用时,在一定浓度范围内,可明显提高其生物利用度,其机制可能与BBR抑制肠道P-糖蛋白有关。