糖苷类化合物血浆蛋白结合的研究

[目的]考察dapagliflozin及其衍生物与大鼠血浆蛋白的结合规律以及结合位点。[方法]采用平衡透析法和高效液相色谱法(HPLC)测定血浆蛋白结合率,选出代表性化合物与地西泮和华法林进行竞争性结合实验,利用对接计算进行结合位点的初步研究。[结果]dapagliflozin的蛋白结合率随着血浆比例的增加而增大,糖苷类化合物结构变化对蛋白结合率也有一定影响,地西泮和华法林对糖苷类化合物的蛋白结合影响较小,对接结果表明糖苷类化合物主要与白蛋白的第2个亚结构结合。[结论]dapagliflozin及其衍生物具有较高的血浆蛋白结合能力,可能结合在与华法林和地西泮不同的白蛋白结合位点,结构的变化可以一定程度改变蛋白结合率。

聚合物固载试剂在手性药物合成中应用的研究进展

当前手性药物合成的研究已成为国际药学研究领域的热点之一,近几年发展起来的在聚合物固载试剂条件下进行的不对称合成由于其各种优点,引起了药学界广泛的关注。无论从经济角度还是从"绿色化学"角度考虑,聚合物固载试剂的巨大潜力势必会推动手性药物合成技术的迅速发展。从抗肿瘤类、抗生素类、天然产物类和生物化学类活性物质对近几年来聚合物固载试剂在手性药物合成方面的应用进行简述,并对其前景进行展望。

自组装多肽在新型药物制剂研发领域中的应用

自组装多肽是一类具有特殊结构和功能的多肽分子,可以通过自组装的方式形成带有空腔的聚合物。利用这种特性,自组装多肽可以作为释药载体来改善药物的药学性质,例如提高药物的生物利用度,降低药物的毒性,增加药物的靶向性以及透膜性等,使药物更加适合临床需求。自组装多肽主要有两种,一种是基于多肽的空间结构进行自组装,另外一种是基于多肽的两亲性。主要就两亲性多肽自组装的特点及其在药物制剂研发领域中的应用进行阐述,并展望其在本领域的发展前景。

47肽的微波辅助固相合成工艺研究

目的合成一长链肽47肽。方法采用Fmoc/t-Bu正交保护多肽固相合成策略,使用9-芴甲氧羰基(Fmoc)保护氨基酸的α-氨基,用Liberty微波多肽合成仪,每个耦合循环用20%哌啶脱除Fmoc保护基团,连续添加氨基酸,并用茚三酮法检测反应终点,有效检测反应的进度,最后用82.5%的三氟乙酸将多肽从树脂上切割下来,得到47肽粗品。经过反相高效液相制备系统纯化得到多肽纯品,用反相高效液相分析仪和傅里叶高分辨质谱仪验证该产物。结果高分辨质谱仪验证了该产物,纯品质量分数达98%。结论微波可促进多肽特别是长链肽的合成。

缩宫素注射液中三氯叔丁醇替代物的分子模拟

目的:利用分子动力学模拟方法研究在缩宫素水溶液中的三氯叔丁醇替代物。方法:在25 nm×25 nm×25 nm立方体中放入15个缩宫素、分散剂和约10 000个水分子构建模拟体系,以Gromacs软件采用AMBER03力场计算,采用正则系综(NVT)在300 K下模拟10 ns,通过轨迹计算各种参数。结果:6个体系的缩宫素从同一个起始位置开始模拟,到10 ns的终点时,缩宫素在纯水中逐步趋向于聚集,加入甘露醇、聚乙二醇400、苯丙氨酸、缬氨酸、三氯叔丁醇后呈现不同程度的分散状态。以缩宫素之间的分布情况考察,甘露醇和缬氨酸相当,略优于苯丙氨酸和聚乙二醇400,优于三氯叔丁醇。从相互作用来看,与缩宫素和水两者都有较强相互作用的分散剂效果较好。从参与相互作用的残基来分析,极性作用为主的分散剂分散效果更好。结论:缩宫素在水中有自聚的倾向,甘露醇、聚乙二醇400、苯丙氨酸、缬氨酸能够起到分散剂的作用,具备替代三氯叔丁醇的可能性。

不同型号甘露醇对吲达帕胺直接压片的影响研究

目的对比Parteck M200、M100直压甘露醇和直压甘露醇C、D 4种不同型号甘露醇对吲达帕胺直接压片的影响,为直接压片选择辅料提供参考。方法以吲达帕胺为模型药物考察粉体学,采用直压工艺与4种甘露醇压片后,进行片剂质量分析比较。结果 4种型号甘露醇对模型药物均有很好的容纳性,Parteck M200、M100直压甘露醇与吲达帕胺的相容性及混合压片后的溶出度较好。结论甘露醇是良好的直压工艺的填充剂,不同型号的甘露醇与模型药物混合有一定的差异。

Tecarfarin

维生素K是活性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅺ和Ⅹ形成所必需的物质,缺乏维生素K会使凝血时间延长。美国ARYx Therapeutics公司在研新药维生素K拮抗剂Tecarfarin作为新一代口服抗凝血剂,用于治疗心房颤动、心脏瓣膜病和深静脉血栓。已经公布的Ⅱ和Ⅲ期临床试验数据显示,Tecarfarin的疗效与华法林具有可比性,并可能减少更多的药物与食物或药物之间的相互作用。目前该公司所做的临床试验已经得到美国食品药品监督管理局(FDA)的书面确认。

三氯叔丁醇影响缩宫素在溶液中分布行为的分子模拟

目的:利用分子动力学(molecular dynamic,MD)模拟方法研究三氯叔丁醇对缩宫素在水溶液中分布行为的影响。方法:以Schr9dinger软件构建不同数量缩宫素和三氯叔丁醇与7 500个水分子的5个体系,以AMBERTOOL12设置体系力场参数,以Gromacs软件采用AMBER03力场进行10 ns的NVT模拟,记录模拟轨迹,计算均方位移(MSD)、扩散系数、氢键、相互作用残基等参数。结果:缩宫素在水中是一种逐步聚集的动态过程,500个三氯叔丁醇对10个缩宫素分散良好,增加三氯叔丁醇到1 000个分子可以导致缩宫素在三氯叔丁醇相中聚集。水中缩宫素参与聚集的氨基酸随机性较大,在三氯叔丁醇相中的聚集为首尾相互作用。三氯叔丁醇的加入可以降低缩宫素与水氢键相互作用。结论:缩宫素在水中有自聚的倾向,在适当浓度下三氯叔丁醇具有明显的分散作用。