药物与辅料相互作用差异与结构特征的相关性研究

目的:探索药物的结构特征参数在预测药物与辅料相互作用中的规律。方法:采用两室渗透模型测定不同性质的21种药物的透膜速度,考察辅料对药物渗透的阻滞作用。通过计算药物的分子大小、电荷和形状相关的特征参数,考察药物特征参数与辅料相互作用的相关性。结果:根据12 h时9种辅料对21个药物渗透速度的影响,得到辅料对药物的阻滞率,将药物分为5类。第1类药物的阻滞率小于-25%,辅料表现出加速渗透作用;第2类药物对辅料不敏感,此类药物除非极性可及表面积(ASA_P)与偶极矩(dipole)参数外都与其他药物存在显著差异(Z=-0.704、-0.503,P=0.534、0.669);第3类药物对表面活性剂敏感,此类药物的重原子数量(a_heavy)、分子范德华体积(vol)、正电荷可及表面积(ASA+)参数的差异显著(Z=-1.965、-2.211、-2.111,P=0.047、0.024、0.035);第4类对表面活性剂和崩解剂敏感,此类药物参数的差异不显著;第5类药物对多类辅料敏感,此类药物的负电荷可及表面积(ASA-)、ASA_P、dipole等参数的差异显著(Z=-2.836、-2.611、-2.462,P=0.003、0.007、0.012)。结论:分子大小、极性、形状指标能够较好预测药物与辅料相互作用关系。

长效注射剂释药技术研究进展

随着科学技术的不断发展,人们对药物治疗作用的要求越来越高。长效注射剂因可延长药物的作用时间、减少注射次数、改善患者的顺应性而成为当前药剂研究的一大热点。本文以释药技术为主线,综述了前体药物技术、PEG化技术、微球技术、难溶盐技术、注射植入剂、DepoFoam技术、温敏型原位凝胶等释药技术在长效注射剂中的应用。

基于药物与羟丙甲纤维素凝胶相互作用的缓释特征参数研究

目的:通过研究羟丙甲纤维素(HPMC)凝胶对不同药物的阻滞作用,考察HPMC缓释性征参数的适用性,从相互作用的角度阐明亲水凝胶的缓释机理。方法:选择不同性质的5种模型药物(托拉塞米、盐酸洛美利嗪、布洛芬、盐酸氨溴索、盐酸二甲双胍),用三室渗透模型测定药物透过亲水凝胶的速度,取点时间为1,3,7,10和24 h,计算药物的渗透率及阻滞率,利用Material Studio的blend模块计算药物与HPMC的相互作用能,考察试验结果与计算结果的相关性。结果:HPMC的存在对不同的药物影响不同,以3个浓度(5,10,20 mg·mL^(-1))的阻滞率作为表征HPMC对药物的缓释特征参数可以发现:HPMC对二甲双胍和氨溴索的阻滞能力较弱,对布洛芬和托拉塞米具有较强的吸附作用,对洛美利嗪也有较大的吸收作用,存在饱和现象。理论计算的HPMC与药物相互作用能与24 h阻滞率之间存在明显的相关性。结论:缓释特征参数可以通过高浓度和低浓度的阻滞率,明确药物和辅料的相互作用的方式,帮助药物选择适当的缓释材料,还可以用于保证辅料的本身质量的一致性。

FDA,EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较

高变异性药物(highly variable drug,HVD)的生物等效性(bioequivalence,BE)研究是我国进行仿制药质量与疗效一致性评价的重点内容之一。HVD具有治疗窗宽、品种数目多、治疗领域广等特点。由于其个体内变异大、生物不等效性风险高,导致研究难度大。鉴于此,本文旨在综述国内外药品监督管理机构FDA,EMA和CFDA等对HVD临床BE试验技术指导原则内容,比较不同国家对HVD的BE试验临床评价要求,包括试验设计、样本量估算、数据分析方法、等效限接受标准等,以期为我国HVD的BE研究规范性、科学性提供借鉴。

非晶态给药体系的形成机制与制备工艺的研究进展

非晶态作为一种高能态的给药形式,能够有效地改善水难溶性药物的水溶性和生物利用度。热力学和动力学的平衡是非晶态给药体系保持稳定的本质,也是非晶态制备过程中决定制备工艺难易的主导因素。超临界CO2介导、单相低压冷冻干燥、静电纺丝、微波辐射、超声悬浮等新型技术以及多孔介质和新型混凝剂等新型材料的应用,在改善非晶态给药体系的动力学和热力学稳定性方面发挥了较为优势的作用。在本文中,对非晶态给药体系的形成机制与稳定性的相关研究以及制备工艺的新进展进行综述。

地西他滨通过去甲基化调节肝癌细胞对索拉非尼的耐药性

目的:从表观遗传学角度探讨索拉非尼(sorafenib,Sora)治疗肝细胞癌发生耐药的机制,考察表观遗传药物地西他滨(decitabine,DAC)对索拉非尼肝细胞癌敏感性的影响,为肝癌的临床治疗提供新的思路与方法。方法:利用GEPIA 2数据库检索508例原发性肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者信息,通过Kaplan-Meier法分析有机阴离子转运多肽1B3(organic anion transporting polypeptide 1B3,OATP1B3)表达与患者生存时间的相关性;采用亚硫酸氢盐甲基化法检测基因溶质载体有机阴离子转运体1B3(solute carrier organic anion transporter 1B3,SLCO1B3)启动子的甲基化率;采用RT-qPCR,Western Blot检测DAC作用前后肝癌细胞株OATP1B3的表达变化;采用RTCA-eSight检测索拉非尼与DAC联用对肝癌细胞增殖的影响;采用LC-MS/MS检测索拉非尼与DAC联用后肝癌细胞对索拉非尼摄入量的变化。结果:GEPIA 2数据库分析结果显示,OATP1B3高表达的HCC患者总体生存率均显著高于低表达者;亚硫酸氢盐甲基化测序结果显示Hep3B,HepG2中SLCO1B3的启动子甲基化率较高;RT-qPCR,Western Blot结果表明,肝癌细胞株Hep3B,HepG2中OATP1B3的mRNA及蛋白表达相对较低,且DAC孵育后OATP1B3的表达均上调;RTCA-eSight实验结果显示,联用DAC后Hep3B,HepG2的增殖率显著低于索拉非尼组;LC-MS/MS结果显示,HEK293-OATP1B3对索拉非尼的摄入量是HEK293-Wild的2.10倍。联用DAC后,Hep3B,HepG2对索拉非尼的摄入量提高1.87和2.47倍。结论:DAC通过抑制SLCO1B3 DNA甲基化,上调OATP1B3的表达,提高转运索拉非尼的能力,增加索拉非尼在肝癌细胞中的蓄积,增强对肝癌细胞的敏感性,从而逆转索拉非尼的耐药。

长效注射给药系统的体外释药评价

近几年,长效注射给药系统作为一种新型的缓控释非胃肠道给药系统,因具有传统给药系统所不能比拟的优势,其在临床、科研领域都引起了颇多关注。在长效注射剂研发过程中,建立适当的体外释药方法是保证其质量、特性以及各批次间稳定性的关键步骤。本文对用于该系统的3种常见体外释药实验原理,3类典型释药新技术的体外常速释药及相关加速释药研究进行综述。

星点设计-效应面法优化盐酸地尔硫择时释放渗透泵控释片

本研究基于渗透泵原理,通过在双层渗透泵片芯外包隔离衣和控释衣,设计了具有理想释放时滞(Tlag)和释药速率(Rt)的盐酸地尔硫择时释放渗透泵控释片,并应用星点设计-效应面法对处方进行优化。以包衣膜中隔离衣增重(X1,mg)、控释衣膜中致孔剂的比例(X2,%)和控释衣膜增重(X3,mg)为自变量,以体外释放时滞Tlag(Y1)和平均释药速率Rt(Y2)为因变量,通过星点设计-效应面法优化处方。通过所建立优化模型的效应面图可知当X1=80～110 mg,致孔剂用量X2=14%～16%,控释衣增重X3=40～55 mg时所得的模型处方具有理想的释放时滞和释药速率。优化后的结果良好的解决了单因素考察所得处方中时滞时间与释放速率较难兼顾的问题。对模型处方进行f2相似因子验证,可得f2=79.29>50,因此所建数学模型具有良好的预测效果。

应用MDCK-MDR1细胞模型研究3-乙酰基-11-羰基-b-乙酰乳香酸经血脑屏障的通透性

目的:考察3-乙酰基-11-羰基-b-乙酰乳香酸(AKBA)经血脑屏障的通透性。方法:采用MD-CK-MDR1细胞单层模型研究AKBA的双向跨膜转运,采用LC-MS/MS分析方法测定AKBA的浓度,计算其表观渗透系数(Papp)。结果:咖啡因吸收方向Papp为(18.65±1.94)×10-6cm.s-1,罗丹明123外排率(RE)为19.96,接收室HBSS中可以检测到AKBA,且AKBA的RE<2。结论:MDCK-MDR1模型的形态、通透性、P-糖蛋白功都与血脑屏障相似。AKBA不是P-糖蛋白的底物,主要通过被动扩散透过血脑屏障,但透过率比较低。

几种纳米载体的应用研究进展

纳米载体是近年来药剂学的研究热点领域之一,本文对固体脂质纳米粒、多聚体纳米粒、聚合物胶束、纳米乳及树枝状大分子等几种纳米载体及其在近几年的应用进展进行了详细的概述,重点对纳米载体在提高药物的生物利用度、缓控释药物、靶向性给药、降低药物的毒副作用、基因治疗等方面的应用及前景等进行了综述。

三氯叔丁醇和甘露醇高温下影响缩宫素稳定性的分子模拟研究

目的:采用分子模拟方法研究高温对缩宫素在不同分散剂溶液中的影响。方法:构建含有15个缩宫素还原态分子的体系,加入约10 000个水,构建纯水体系,同时构建含有400个不同分散剂(三氯叔丁醇、甘露醇)的体系,对所得3个体系分别在300和500 K进行分子动力学模拟。结果:300 K温度下,缩宫素在纯水中逐步趋向于聚集,加入甘露醇、三氯叔丁醇后呈现不同程度的分散状态。温度升高到500 K时,纯水体系和三氯叔丁醇体系的缩宫素聚集状态显著,而甘露醇体系则变化不大。三氯叔丁醇与缩宫素的作用以范德华作用为主,而甘露醇与缩宫素的作用以库伦作用为主,2种分散剂的作用模式不同。结论:甘露醇、三氯叔丁醇在常温能够起到分散剂的作用,甘露醇在高温条件下的分散效果明显优于三氯叔丁醇。

Cocktail法考察益气复脉对大鼠CYP450酶亚型活性的影响

目的:研究注射用益气复脉(冻干)对大鼠3种细胞色素P450酶亚型1A2,3A和2E1体内代谢活性的影响。方法:将大鼠随机分为3组,低、高剂量组和空白对照组。低和高剂量组分别尾静脉注射益气复脉542和1 084 mg·kg-1·d-1,空白对照组给予等体积0.9%Na Cl溶液,连续7 d。d 8灌胃(ig)给予探针药混合溶液,用UPLC检测各探针的血药浓度。结果:与空白对照组相比,高剂量组氯唑沙宗的清除率(CL/F)升高,差异有统计学意义(P<0.05)。各组茶碱和氨苯砜的主要药动学参数均无显著差异。结论:高剂量益气复脉对大鼠CYP2E1有一定的诱导作用,而对CYP1A2和3A并无显著性影响。

pH对达比加群酯的溶解和油水分配系数的影响

目的:探讨pH对达比加群酯的溶解以及油水分配系数的影响,为阐明其生物利用度低的问题及设计新的制剂提供依据。方法:采用HPLC法测定达比加群酯在不同溶剂及不同pH值水溶液中的表观溶解度,采用摇瓶法测定达比加群酯在不同pH值下的表观油水分配系数和解离常数,考察5种常用表面活性剂在不同pH值的缓冲溶液中对达比加群酯的增溶效果。结果:达比加群酯在有机溶剂中的溶解性较好,在水中的溶解度仅为0.83μg·mL-1,其表观溶解度随溶液pH值的增大而减小。达比加群酯的lgD值具有显著的pH值依赖性,其lgP值为4.17,pKa值为6.99。5种增溶剂在模拟胃肠环境的不同pH值水溶液中的增溶效果差异较大,聚山梨酯80和HP-β-CD在pH 3.0以上的缓冲液中表现了较好的增溶作用。结论:随pH值的升高达比加群酯溶解度减小而油水分配系数增加,推测pH变化导致的溶解性和透膜性向相反方向变化是其生物利用度较低的关键原因,提示聚山梨酯80以及HP-β-CD等增溶剂具备一定的增加其生物利用度的可行性。