基于UPLC-Orbitrap-HRMS的灵芝化学成分分析及治疗肝纤维化的FXR激活剂的虚拟筛选

采用超高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC-Orbitrap-HRMS)联用技术对灵芝醇提物的化学成分进行系统分析,总结其代表性化学成分的裂解规律,并对灵芝潜在作用于法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)靶点的抗肝纤维化活性物质进行研究,阐明其药效物质基础。初步鉴定出灵芝醇提物95种化学成分,包括灵芝酸类24种、灵芝烯酸类9种、赤芝酸类13种、丹芝酸类3种、灵芝内酯类1种、其他三萜类成分40种、脂肪酸类成分4种、其他类1种,并分析了其裂解规律。如灵芝酸、灵芝烯酸类成分的结构特征以C30为骨架,含有游离的-COOH及-OH,易失去H2O、CO_(2)分子形成碎片离子,D环多为五元环,易发生断裂;赤芝酸类成分属于C27骨架的羊毛甾烷型,与灵芝酸类成分相比其侧链结构变短,由8个碳减少为5个,同灵芝酸类含有常见的游离-COOH、-OH,容易失去H2O、CO_(2)分子。通过选取已报道的6种FXR受体激动剂组成训练集,建立基于FXR配体的药效团模型,以鉴定出的95种灵芝化学成分与药效团进行匹配,通过测试集分子对模型进行验证,选出最优药效团模型02(敏感性=0.75000,特异性=0.55556,ROC=0.750)用于对灵芝化合物库的虚拟筛选,经匹配筛选得到31种潜在的可用于激活FXR的灵芝活性成分,随后ADMET预测结果表明灵芝酸H和赤芝酸J与血浆蛋白的结合率低于90%,且无肝毒性,可作为FXR激活剂开发单用或联用治疗肝纤维化的临床药物。

基于溶解性与渗透性评价盐酸小檗碱的生物药剂学分类研究

目的对盐酸小檗碱在生物药剂学分类系统中的归属进行研究,并确定其分类属性。方法考察盐酸小檗碱在pH 1.0~8.0介质中的溶解度;通过在体原位肠灌流模型得出其在大鼠十二指肠、空肠、回肠和结肠中的相关吸收参数,确定其渗透性。结果通过在不同pH值溶解介质中的药物剂量数D_(0)值和药典规定发现盐酸小檗碱属于低溶解度药物;从渗透性实验结果发现盐酸小檗碱在大鼠各肠段的渗透系数P_(eff(rat))均超过5.0×10^(-5)cm·s^(-1),转化成人体吸收百分率Fa(human)均超过85%,故判定其属于高渗透性药物。结论结合溶解性与渗透性实验结果证明盐酸小檗碱属于低溶解性、高渗透性药物,即属于BCSⅡ类药物。